Evaluación biológica de un conjugado sideróforo-antibiótico basado en el sideróforo amonabactina de la bacteria patógena Aeromonas salmonicida

Abstract

[Resumen] La aparición y propagación de resistencias frente a los agentes antimicrobianos se ha visto acelerada en los últimos años, provocando una crisis sanitaria a nivel mundial y poniendo de manifiesto la necesidad urgente de desarrollar nuevos fármacos más efectivos. Una de las tendencias actuales para enfrentarse a las bacterias patógenas multirresistentes se basa en el uso de estrategias tipo “caballo de Troya”, que emplean portadores moleculares reconocidos por receptores específicos para facilitar la penetración en las células y limitar, en algunos casos, la aparición de resistencias. En el presente trabajo se llevó a cabo la evaluación biológica de un conjugado sideróforo-antibiótico con el que se pretende aprovechar el mecanismo de captación de hierro mediado por sideróforos para promover la absorción activa de un antibiótico. Para su construcción, el vector de entrada seleccionado fue un análogo de las amonabactinas, un sideróforo de la bacteria patógena Aeromonas salmonicida subsp. salmonicida, y como antibiótico se empleó ampicilina. Se determinó la concentración mínima inhibitoria tanto del conjugado sideróforo-antibiótico como del fragmento espaciador-ampcilina (sin vector de entrada), y se compararon con la ampicilina libre. Los resultados parecen indicar la presencia de un mecanismo mediado por el análogo de las amonabactinas que facilita la entrada del conjugado mejorando su actividad respecto a la esperada para su peso molecular. Además, se inhibe el crecimiento bacteriano con el fragmento espaciador-ampicilina, lo que demuestra que el espaciador no impide la unión de la ampicilina a su diana celular.

[Abstract] The emergence and spread of resistance to antimicrobial agents has accelerated in recent years, causing a global health crisis and highlighting the urgent need to develop new more effective drugs. One of the current trends in dealing with multidrug-resistant pathogenic bacteria is based on the use of “Trojan horse” strategies, which employ molecular carriers recognized by specific receptors to facilitate cell penetration and limit, in some cases, the emergence of resistance. In the present work, the biological evaluation of a siderophore-antibiotic conjugate was carried out to exploit the iron uptake mechanism mediated by siderophores to promote the active absorption of an antibiotic. For its construction, the selected input vector was an analog of amonabactins, siderophores from the pathogenic bacterium Aeromonas salmonicida subsp. salmonicida, and ampicillin was used as the antibiotic. The minimum inhibitory concentration of both the siderophore-antibiotic conjugate and the linker-ampillin fragment (without input vector) were determined and compared to that of free ampicillin. The results seem to indicate the presence of a mechanism mediated by the amonabactin analog that facilitates the entry of the conjugate, improving its activity with respect to that expected for its molecular weight. In addition, bacterial growth is inhibited by the linker-ampicillin fragment, demonstrating that the linker does not prevent the binding of ampicillin to its cell target.