Síntesis de cromenos bioactivos : Tonabersat y derivados

Abstract

[Resumen] En este trabajo de fin de máster se ha estudiado la síntesis de Tonabersat y derivados mediante dos aproximaciones sintéticas. Tonabersat es un compuesto activo derivado del cromeno que se encuentra en fase clínica IIb para el tratamiento de la migraña con aura gracias a su acción como inhibidor de las conexinas, un tipo de proteína transmembrana. El 2H-cromeno, presente en un gran número de productos naturales, es una estructura privilegiada debido a su amplia actividad biológica y fotocrómica. Nuestro grupo de investigación propuso una metodología basada en la hidroarilación intramolecular (IMHA) de aril propargil éteres catalizada por sales de In(III) para su síntesis. Esta reacción, transcurre con elevada eficiencia, estéreo- y regioselectividad. Las dos aproximaciones propuestas y estudiadas en este trabajo utilizan como etapas clave, la reacción de IMHA catalizada por sales de In(III) para la formación de los 2H-cromenos y posteriores transformaciones estereoselectivas para la creación de estereocentros. En la ruta A, tras la reacción de IMHA se propone una epoxidación enantioselectiva de Jacobsen seguida de una apertura nucleófila. En la ruta B, se plantea la combinación de la IMHA y la reacción de amidación Buchwald-Hartwig catalizada por paladio seguida de una hidroboración oxidación incorporando el grupo amida y alcohol. Ambas rutas sintéticas permitirían la preparación de análogos de Tonabersat de manera versátil y eficiente. [Figuras]

[Abstract] In this master’s degree project, the synthesis of Tonabersat and analogues had been studied through two synthetic approaches. Tonabersat is an active chromene in the clinical trial IIb for the treatment of migraine with aura due to its action as an inhibitor of the connexins, a type of transmembrane proteins. 2H-chromene, present in a vast number of natural products, is a privileged structure due to its large biological and photochromic activity. Our research group proposed a methodology for its synthesis based on the intramolecular hidroarylation (IMHA) of aryl propargyl ethers catalyzed by In(III) salts. This reaction proceeds with high efficiency, stereo- and regioselectivity. Both synthetic approaches proposed and studied in the present work use, as key steps, the indium(III)-catalyzed IMHA reaction for the preparation of 2H-chromenes and further stereoselective transformations creating stereocenters. In route A, the IMHA reaction followed by an enantioselective Jacobsen epoxidation and a nucleophilic opening of the epoxide is proposed. In route B, a combination of the IMHA reaction and a palladium-catalyzed Buchwald-Hartwig amidation followed by a hydroboration oxidation allows the conveniently functionalization of the 2H-chromene. Both synthetic routes would allow the preparation of Tonabersat analogues in a versatile and efficient way.[Figuras]