Síntesis de cromenos bioactivos : Tonabersat y derivados
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http://hdl.handle.net/2183/21521Metadatos
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Síntesis de cromenos bioactivos : Tonabersat y derivadosTítulo(s) alternativo(s)
Síntese de cromenos bioactivos: Tonabersat e derivadosSynthesis of Bioactive Chromenes: Tonabersat and Analogues
Autor(es)
Director(es)
Pérez Sestelo, JoséData
2018Centro/Dpto/Entidade
Universidade da Coruña. Facultade de CienciasDescrición
Traballo fin de mestrado (UDC.CIE). Investigación química y química industrial. Curso 2017/2018Resumo
[Resumen] En este trabajo de fin de máster se ha estudiado la síntesis de Tonabersat y derivados mediante
dos aproximaciones sintéticas. Tonabersat es un compuesto activo derivado del cromeno que
se encuentra en fase clínica IIb para el tratamiento de la migraña con aura gracias a su acción
como inhibidor de las conexinas, un tipo de proteína transmembrana.
El 2H-cromeno, presente en un gran número de productos naturales, es una estructura
privilegiada debido a su amplia actividad biológica y fotocrómica. Nuestro grupo de
investigación propuso una metodología basada en la hidroarilación intramolecular (IMHA) de
aril propargil éteres catalizada por sales de In(III) para su síntesis. Esta reacción, transcurre con
elevada eficiencia, estéreo- y regioselectividad.
Las dos aproximaciones propuestas y estudiadas en este trabajo utilizan como etapas clave, la
reacción de IMHA catalizada por sales de In(III) para la formación de los 2H-cromenos y
posteriores transformaciones estereoselectivas para la creación de estereocentros. En la ruta A,
tras la reacción de IMHA se propone una epoxidación enantioselectiva de Jacobsen seguida de
una apertura nucleófila. En la ruta B, se plantea la combinación de la IMHA y la reacción de
amidación Buchwald-Hartwig catalizada por paladio seguida de una hidroboración oxidación
incorporando el grupo amida y alcohol. Ambas rutas sintéticas permitirían la preparación de
análogos de Tonabersat de manera versátil y eficiente.
[Figuras] [Abstract] In this master’s degree project, the synthesis of Tonabersat and analogues had been studied
through two synthetic approaches. Tonabersat is an active chromene in the clinical trial IIb for
the treatment of migraine with aura due to its action as an inhibitor of the connexins, a type of
transmembrane proteins.
2H-chromene, present in a vast number of natural products, is a privileged structure due to its
large biological and photochromic activity. Our research group proposed a methodology for its
synthesis based on the intramolecular hidroarylation (IMHA) of aryl propargyl ethers catalyzed
by In(III) salts. This reaction proceeds with high efficiency, stereo- and regioselectivity.
Both synthetic approaches proposed and studied in the present work use, as key steps, the
indium(III)-catalyzed IMHA reaction for the preparation of 2H-chromenes and further
stereoselective transformations creating stereocenters. In route A, the IMHA reaction followed
by an enantioselective Jacobsen epoxidation and a nucleophilic opening of the epoxide is
proposed. In route B, a combination of the IMHA reaction and a palladium-catalyzed
Buchwald-Hartwig amidation followed by a hydroboration oxidation allows the conveniently
functionalization of the 2H-chromene. Both synthetic routes would allow the preparation of
Tonabersat analogues in a versatile and efficient way.[Figuras]
Palabras chave
Productos naturales-Síntesis
Benzeno-Derivados
Benzopiranos-Síntesis
Tonabersat-Síntesis
Compuestos bioactivos
Sistema nervioso-Enfermedades-Tratamiento
Benzeno-Derivados
Benzopiranos-Síntesis
Tonabersat-Síntesis
Compuestos bioactivos
Sistema nervioso-Enfermedades-Tratamiento
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