Síntesis de sideróforos y análogos de dos bacterias patógenas en peces : modificación del método de Murata en compuestos acíclicos con equilibrios conformacionales complejos

Abstract

[Resumen] La presente memoria está estructurada en cuatro capítulos: Capítulo I. Se describe la importancia de la acuicultura y cómo solucionar uno de sus mayores problemas: las enfermedades infecciosas originadas por diversas bacterias patógenas. También se resalta la importancia de la determinación de la configuración relativa, siendo el análisis configuracional basado en las constantes de acoplamiento, conocido como el método de Murata, una de las estrategias más importantes en compuestos acíclicos o con sistemas flexibles. Capítulo II. Se realizó la síntesis de una serie de análogos de acinetobactina, sideróforo aislado de la bacteria A. salmonicida subsp. salmonicida, responsable de la forunculosis en peces, con el propósito de establecer algunas relaciones estructura-actividad siderófora para este tipo de compuestos. Los resultados obtenidos en los bioensayos de los análogos sintetizados mostraron que la presencia del grupo metilo en el anillo de isoxazolidinona es esencial para el reconocimiento molecular por la proteína receptora de acinetobactina y que la estereoquímica de los centros asimétricos no influye en el reconocimiento molecular de la misma. Capítulo III. Se consiguió la primera síntesis total de prepiscibactina, un posible intermedio en la biosíntesis de piscibactina, sideróforo aislado de la bacteria P. damselae subsp. piscicida, responsable de la pasteurelosis en peces. El producto sintético permitió no sólo confirmar la estructura y la estereoquímica relativa propuesta para prepiscibactina, sino también establecer su configuración absoluta (9R,10S,12R,13S). Además, teniendo en cuenta la similitud estructural parcial entre prepiscibactina y piscibactina, se realizó una aproximación a la síntesis de piscibactina. Capítulo IV.Se llevó a cabo la síntesis de sistemas acíclicos oxigenados y nitrogenados 1,2 y 1,3-disustituidos con el fin de corroborar la nueva metodología del análisis configuracional basado en las constantes de acoplamiento a temperatura variable (VT-JCBA) para resolver aquellos sistemas en los que el método de Murata no permite determinar su estereoquímica relativa.

[Resumo] A presente memoria está estruturada en catro capítulos: Capítulo I. Descríbese a importancia da acuicultura e cómo solucionar un dos seus maiores problemas: as enfermidades infecciosas orixinadas por diversas bacterias patóxenas. Tamén resáltase a importancia da determinación da configuración relativa, sendo a análise configuracional baseada nas constantes de acoplamento, coñecido como o método de Murata, unha das estratexias máis importantes en compostos acíclicos ou con sistemas flexibles. Capítulo II. Realizouse a síntese dunha serie de análogos de acinetobactina, sideróforo illado da bacteria A. salmonicida subsp. Salmonicida responsable da forunculose en peixes, co propósito de avaliar como as variacións estruturais inflúen na súa actividade siderófora. Os resultados obtidos nos bioensaios mostraron que a presenza do grupo metilo no anel de isoxazolidinona é esencial para o recoñecemento molecular pola proteína receptora de acinetobactina e que a estereoquímica dos centros asimétricos non inflúe no recoñecemento molecular da mesma. Capitulo III. Conseguiuse a primeira síntese total de prepiscibactina, un posible intermedio na biosíntese de piscibactina, illado da bacteria P. damselae subsp. Piscicida responsable da pasteurelose en peixes. O produto sintético permitiu confirmala estrutura proposta para prepiscibactina e establecer unha configuración absoluta (9R,10S,12R,13S), que fora predita mediante cálculos computacionais e experimentos NOE. Ademais, tendo en conta a similitude estrutural parcial entre prepiscibactina e piscibactina, realizouse unha aproximación á síntese de piscibactina. Capítulo IV. Levouse a cabo a síntese de sistemas acíclicos osixenados e nitroxenados 1,2 e 1,3-disustituidos co fin de corroborar a nova metodoloxía da análise configuracional baseada nas constantes de acoplamento a temperatura variable (VT-JCBA) para resolver aqueles sistemas nos que o método de Murata non permite determinala súa estereoquímica relativa.

[Abstract] This memory is divided in four chapters: Chapter I. We describe the importance of aquaculture and how to solve one of their biggest problems: infectious diseases caused by various pathogenic bacteria. The importance of determining the relative configuration is also highlighted, it is the study of homo/heteronuclear coupling constants (Murata’s method) one of the most important strategies. Chapter II. In order to compare the influence of structure of acinetobactin on the siderophore activity, siderophore isolated from the bacterium A. salmonicida subsp. salmonicida, several analogues were prepared. The evaluation of the siderophore activity of them indicate that the presence of the methyl group at isoxazolidinone ring is required for using the FstB receptor as the route of entry and there is a lack of stereoisomeric influence on the siderophore activity. Chapter III. We have accomplished the first total synthesis of prepiscibactin, a possible intermediate in the biosynthesis of piscibactin, the siderophore responsible for the iron uptake of the bacterium P. damselae subsp. piscicida. The synthetic product confirmed the proposed structure for prepiscibactin and established the absolute configuration (9R,10S,12R,13S), that confirmed the previous relative stereochemistry proposed on the basis of NOE and computational methods. The knowledge acquired in the synthesis of prepiscibactin, allowed us a synthetic approach of piscibactin. Chapter IV. We synthesized 1,2 and 1,3-substituted acyclic systems to confirm the methodology that involves the measurement of coupling constants and its variation with temperature change (VT-JCBA) to elucidate those systems whose stereochemistry cannot be deduced applying the original Murata methodology.