Innovative treatments against antibiotic-resistant and persister Klebsiella pneumoniae

Abstract

[Resumo] As infeccións nosocomiais son un importante problema de saúde global, cunha taxa de incidencia que xa alcanza o 7,1% na Unión Europea. Datos do Centro Europeo de Prevención e Control de Enfermidades (ECDC) estiman aproximadamente 33000 mortes anuais en Europa como consecuencia directa dunha infección por bacterias resistentes a antibióticos. Dentro dos patóxenos bacterianos que máis comunmente provocan infeccións difíciles de tratar inclúese Klebsiella pneumoniae. O obxectivo do presente proxecto de doutoramento é o desenvolvemento de tratamentos antiinfecciosos innovadores e efectivos contra K. pneumoniae resistente e persistente a antibióticos, seguindo dúas estratexias complementarias: por unha banda, a innovación no uso de terapias antiinfecciosas, como o uso de bacteriófagos e o reposicionamento de fármacos “non antibióticos” aprobados pola FDA para outras indicacións terapéuticas; por outro, a combinación de ambas estratexias para conseguir un efecto sinérxico. Seguindo estas premisas, nesta tese doutoral explórase a capacidade lítica de dous bacteriófagos contra K. pneumoniae e se reposicionan axentes anticanceríxenos, mucolíticos e antiparasitarios, que son avaliados in vitro e no modelo in vivo de larvas de Galleria mellonella en combinacións sinérxicas, co fin de lanzar luz no tratamento de infeccións provocadas por K. pneumoniae.

[Resumen] Las infecciones nosocomiales son un importante problema de salud global, con una tasa de incidencia que ya alcanza el 7,1% en la Unión Europea. Datos del Centro Europeo de Prevención y Control de Enfermedades (ECDC) estiman aproximadamente 33000 muertes anuales en Europa como consecuencia directa de una infección por bacterias resistentes a antibióticos. Dentro de los patógenos bacterianos que más comúnmente provocan infecciones difíciles de tratar se incluye Klebsiella pneumoniae. El objetivo del presente proyecto de doctorado es el desarrollo de tratamientos antiinfecciosos innovadores y efectivos contra K. pneumoniae resistente y persistente a antibióticos, siguiendo dos estrategias complementarias: por un lado, la innovación en el uso de terapias antiinfecciosas, como el uso de bacteriófagos y el reposicionamiento de fármacos “no antibióticos” aprobados por la FDA para otras indicaciones terapéuticas; por otro, la combinación de ambas estrategias para conseguir un efecto sinérgico. Siguiendo estas premisas, en esta tesis doctoral se explora la capacidad lítica de dos bacteriófagos contra K. pneumoniae y se reposicionan agentes anticancerígenos, mucolíticos y antiparasitarios, que son evaluados in vitro y en el modelo in vivo de larvas de Galleria mellonella en combinaciones sinérgicas, con el fin de arrojar luz en el tratamiento de infecciones provocadas por K. pneumoniae.

[Abstract] Nosocomial infections are a major global health problem, with an incidence rate already reaching 7.1% in the European Union. Data from the European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) estimate approximately 33,000 deaths per year in Europe as a direct consequence of infections by antibiotic-resistant bacteria. Among the most common bacterial pathogens causing difficult-to-treat infections, Klebsiella pneumoniae is included. This PhD project aims to develop innovative and effective anti-infectious treatments against antibiotic-resistant and persister K. pneumoniae, following two complementary strategies: on the one hand, innovation in the use of antibacterial therapies, such as the use of bacteriophages and the repositioning of "non-antibiotic" drugs approved by the FDA for other therapeutic indications; on the other hand, the combination of both strategies to achieve a synergistic effect. Following these premises, this doctoral thesis explores the lytic capacity of two bacteriophages against K. pneumoniae and repurposed anticancer, mucolytic and antiparasitic agents, which are evaluated in vitro and in the in vivo model of Galleria mellonella larvae in synergistic combinations, to shed some light on the treatment of K. pneumoniae infections.