Design, analysis and optimization of biochemical and genetic regulation routes using stochastic models
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- Teses de doutoramento [2122]
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Design, analysis and optimization of biochemical and genetic regulation routes using stochastic modelsAutor(es)
Director(es)
Otero-Muras, IreneBanga, Julio R.
Vázquez, Carlos
Data
2023Resumo
[Abstract] One of the challenges of systems and synthetic biology is to improve the predictability
of mathematical models of intracellular processes that occur in the presence of high
molecular noise. The proposed Partial Integro-Differential (PIDE) model for gene
regulatory networks was an important step towards this challenge, as it allows to simulate the dynamics of stochastic gene regulatory networks in an efficient manner,
paving the way to further developments in the direction of automated design and
parameter estimation of biosystems. The main objective of this thesis is to provide
effective methods for the parameter estimation and automated design of biosystems
in the context of molecular noise, to advance both model identification and biocircuit
design for applications in systems and synthetic biology. To achieve this general
objective, three specific problems have been addressed. First, available algorithms
for stochastic simulation of biochemical reaction networks, including the recent PIDE
models for the simulation of stochastic gene regulatory networks, have been improved
and paralellized for GPUs in order to achieve further speed up. Second, the problem
of parameter estimation in stochastic biomolecular neworks have been formulated and
solved by combining these improved simulation methods with efficient optimization
solvers. Third, the problem of automated design of stochastic gene circuits has been
formulated as a Mixed Integer Nonlinear Programming optimization problem and
solved by appropriate algorithms. In order to illustrate the methods, a number of
proofs of concept relevant to systems and synthetic biology have been demonstrated. [Resumen] Uno de los desafíos de la biología de sistemas y sintética es mejorar la previsibilidad
de los modelos matemáticos de procesos intracelulares que ocurren en presencia de
grandes cantidades de ruido molecular. La propuesta del modelo de Ecuaciones en
Derivadas Parciales Integro-Diferenciales (PIDE) para redes de regulación genética ha
sido un paso importante abordar este desafío, permitiendo simular eficientemente las
dinámicas de las redes de simulación genética estocásticas, allanando el camino para
futuros desarrollos en el diseño automático y estimación de parámetros en biosistemas.
El objetivo principal de esta tesis es proveer métodos efectivos para estimación de
par´ametros y diseño automático de biosistemas en el contexto del ruido molecular,
para avanzar tanto en la identificación de modelos como diseño de biocircuitos para
aplicaciones en biología de sistemas y sintética. Para completar este objetivo general,
se han abordado tres problemas específicos. Primero, algoritmos disponibles para
la simulación estocástica de redes de reacciones bioquímicas, incluyendo el reciente
modelo PIDE para la simulación de redes de regulación genéticas estocásticas, se ha
mejorado y paralelizado en GPUs para acelerar los cálculos. Segundo, el problema
de estimación de parámetros en redes biomoleculares estocásticas se ha formulado
y resuelto mediante la combinación de estos métodos de simulación mejorados con
implementaciones eficientes de algoritmos de optimización. Tercero, el problema
de diseño automático de circuitos genéticos estocásticos se ha formulado como
un problema de Programaci´on No Lineal Entera Mixta y resuelto con algoritmos
adecuados. Para ilustrar los métodos, se han demostrado ciertas pruebas de concepto
relevantes para la biología sintética y de sistemas. [Resumo] Un dos desafíos da bioloxía de sistemas e sintética é mellorar a previsibilidade dos modelos matemáticos de procesos intracelulares que ocorren en presencia de grandes cantidades de ruido molecular. A proposta do modelo de Ecuacións en Derivadas Parciales Integro-Diferenciais (PIDE) para redes de regulación xenética foi un paso importante para abordar este desafío, dado que permite simular as dinámicas das redes de regulación xenética estocásticas de forma eficiente, achanando
o camiño para futuros desenvolvementos na dirección do deseño automático e
estimación de parámetros en biosistemas. O obxectivo principal desta tese é
proveer métodos efectivos para estimación de parámetros e deseño automático de
biosistemas no contexto do ruido molecular, para avanzar tanto na identificación
de modelos como deseño de biocircuitos para aplicacions en bioloxía de sistemas
e sintética. Para completar este obxectivo xeral, abordaronse tres problemas
específicos. Primeiro, algoritmos dispoñibles para a simulación estocástica de redes
de reaccions bioquímicas, incluindo o recente modelo PIDE para a simulación de
redes de regulación xenéticas estocásticas, foi mellorado e paralelizado para GPUs
para acelerar os cálculos. Segundo, o problema de estimación de parámetros en
redes biomoleculares estocásticas foi formulado e resolto mediante a combinación
destes métodos de simulación mellorados con implementacions eficientes de algoritmos de optimización. Terceiro, o problema de deseño automático de circuitos xenéticos estocásticos foi formulado como un problema de Programación Non Lineal Enteira Mixta e resolto con algoritmos axeitados. Para ilustrar os métodos, demostraronse certas probas de concepto relevantes para a bioloxía sintética e de sistemas.
Palabras chave
Procesos biotecnológicos
Procesos estocásticos
Biología de sistemas
Redes de regulación genética-Modelos matemáticos
Procesos estocásticos
Biología de sistemas
Redes de regulación genética-Modelos matemáticos
Descrición
Programa Oficial de Doutoramento en Métodos Matemáticos e Simulación Numérica en Enxeñaría e Ciencias Aplicadas. 5026V0
Dereitos
Atribución-NoComercial 4.0 Internacional