Desing of new antimicrobials based on iron chelating agents

Abstract

[Abstract] The widespread use of antibiotics has contributed to the spread of antimicrobial resistance (AMR), necessitating the development of new, more effective drugs. Narrow-spectrum antibiotics that target specific pathogens are critical to delay the development of bacterial resistance. AMR is a significant global threat to public health, animal production, and economic and agricultural development. In this context, the study of siderophores such as piscibactin (Pcb, 1) and yersiniabactin (Ycb, 2) is relevant. Piscibactin (Pcb) is a phenolate-type siderophore responsible for Fe3+ uptake by the bacteria Photobacterium damselae subsp. piscicida and Vibrio anguillarum. Its low stability hinders its biotechnological applications, making the preparation of stable analogues of Ga+3- coordinated Pcb indispensable for their development. The structure of Pcb is very similar to that of yersiniabactin (Ycb), a siderophore involved in iron uptake by certain pathogenic Yersinia species such as Y. pestis, the causative agent of bubonic plague and Y. enterocolitica, known to cause severe enteric disorders in humans. In this work we propose to synthesize an advanced intermediate that can be used by the research group in the synthesis of a simplified and stable analogue of Pcb that will allow in the future to develop new biotechnological applications. It was decided to prepare the analogue T_OZ_T (thiazole-oxazoline-thiazole). All the synthesized compounds were characterized both by NMR and mass spectrometry.

[Resumen] El uso generalizado de antibióticos ha contribuido a la propagación de resistencia a los antimicrobianos (RAM), siendo necesario el desarrollo de nuevos fármacos más efectivos. Los antibióticos de espectro reducido que se dirigen a patógenos específicos son fundamentales para retrasar el desarrollo de resistencia bacteriana. La RAM es una amenaza global significativa para la salud pública, la producción animal y el desarrollo económico y agrícola. En este contexto, el estudio de sideróforos como la piscibactina (Pcb, 1) y la yersiniabactina (Ycb, 2) resulta relevante. La piscibactina (Pcb) es un sideróforo de tipo fenolato responsable de la captación de Fe3+ de las bacterias Photobacterium damselae subsp. piscicida y Vibrio anguillarum. Su baja estabilidad dificulta sus aplicaciones biotecnológicas, por lo que se hace indispensable la preparación de análogos estables de Pcb coordinado con Ga3+ para poder desarrollarlas. La estructura de Pcb es muy similar a la de yersiniabactina (Ycb), un sideróforo involucrado en la captación de hierro por ciertas especies patógenas de Yersinia como Y. pestis, el agente causal de la peste bubónica y Y. enterocolitica, conocida por causar trastornos entéricos graves en humanos. En este trabajo se propone sintetizar un intermedio avanzado que pueda ser utilizado por el grupo de investigación en la síntesis de un análogo simplificado y estable de Pcb que permita en un futuro desarrollar nuevas aplicaciones biotecnológicas. Se decidió preparar el análogo T_OZ_T (tiazol-oxazolina-tiazol). Todos los compuestos sintetizados se caracterizaron tanto por RMN como por espectrometría de masas.

[Resumo] O uso xeneralizado de antibióticos contribuíu á propagación da resistencia aos antimicrobianos (RAM), polo que é necesario desenvolver novos fármacos máis eficaces. Os antibióticos de espectro estreito que teñen como obxectivo patóxenos específicos son esenciais para atrasar o desenvolvemento da resistencia bacteriana. A RAM é unha ameaza global importante para a saúde pública, a produción animal e o desenvolvemento económico e agrícola. Neste contexto, é relevante o estudo de sideróforos como a piscibactina (Pcb, 1) e a yersiniabactina (Ycb, 2). A piscibactina (Pcb) é un sideróforo de tipo fenolato responsable da captación de Fe3+ pola bacteria Photobacterium damselae subsp. piscicida e Vibrio anguillarum. A súa baixa estabilidade dificulta as súas aplicacións biotecnolóxicas, polo que a preparación de análogos estables de Pcb coordinados con Ga3+ é fundamental para poder desenvolvelos. A estrutura da Pcb é moi similar á da yersiniabactina (Ycb), un sideróforo implicado na captación de ferro por certas especies patóxenas de Yersinia como Y. pestis, o axente causante da peste bubónica, e Y. enterocolitica, que se sabe que causa trastornos entéricos graves en humanos. Neste traballo proponse sintetizar un intermedio avanzado que poida ser utilizado polo grupo de investigación na síntese dun análogo simplificado e estable de Pcb que permita nun futuro desenvolver novas aplicacións biotecnolóxicas. Decidiuse preparar o análogo T_OZ_T (tiazol-oxazolina-tiazol). Todos os compostos sintetizados caracterizáronse tanto por RMN como por espectrometría de masas.