Aproximación sintética de análogos estables del sideróforo piscibactina

Abstract

[Resumen] La industria acuícola está siendo enormemente afectada por la aparición y propagación de enfermedades infecciosas en los peces, así como por la evolución y expansión de la resistencia bacteriana a los antibióticos actuales. Por tanto, surge la necesidad de buscar nuevas estrategias para prevenir y controlar esas enfermedades infecciosas con el fin de desarrollar nuevos fármacos más efectivos. La piscibactina (Pcb) es un sideróforo de tipo fenolato responsable de la captación de Fe3+ de las bacterias Photobacterium damselae subsp. piscicida y Vibrio anguillarum. Su baja estabilidad dificulta sus aplicaciones biotecnológicas, por lo que se hace indispensable la preparación de análogos estables de Pcb para poder desarrollarlas. En este trabajo se propone diseñar un nuevo análogo simplificado de Pcb con diferentes motivos estructurales deducidos mediante cálculos computacionales. Adicionalmente, se pretende llevar a cabo la preparación de un intermedio avanzado que pueda ser utilizado por el grupo de investigación en la síntesis de un análogo estable de Pcb que permita en un futuro desarrollar nuevas aplicaciones biotecnológicas. Los cálculos computacionales mostraron que los modelos moleculares propuestos son adecuados para su coordinación con el Ga3+. Dado que durante la síntesis del análogo simplificado de Pcb TZ_OZ_T (tiazolina-oxazolina-tiazol) tuvo lugar la oxidación del anillo de tiazolina, se decidió preparar el análogo T_OZ_T (tiazol-oxazolina-tiazol), obteniéndose un intermedio avanzado del mismo que permitirá completar su síntesis en el futuro. Todos los compuestos sintetizados se caracterizaron tanto por RMN como por espectrometría de masas.

[Resumo] A industria acuícola está sendo enormemente afectada pola aparición e propagación de enfermidades infecciosas nos peixes, así como pola evolución e aparición da resistencia bacteriana aos antibióticos actuais. Polo tanto, surxe a necesidade de buscar novas estratexias para previr e controlar esas enfermidades infecciosas co fin de desenvolver novos fármacos más efectivos. A piscibactina (Pcb) é un sideróforo de tipo fenolato responsable da captación de Fe3+ das bacterias Photobacterium damselae subsp. piscicida e Vibrio anguillarum. A súa baixa estabilidade dificulta as súas aplicacións biotecnolóxicas, o que fai indispensable a preparación de análogos estables de Pcb para poder desenvolvelas. Neste trabajo proponse diseñar un novo análogo simplificado de piscibactina (Pcb) con diferentes motivos estructurais deducidos mediante cálculos computacionais. Adicionalmente, preténdese levar a cabo a preparación dun intermedio avanzado que poida ser utilizado polo grupo de investigación na síntese dun novo análogo estable de Pcb que permita nun futuro desarrollar novas aplicacións biotecnolóxicas. Os cálculos computacionais mostraron que os modelos moleculares propostos son axeitados para a súa coordinación co Ga3+. Dado que durante a síntese do análogo simplificado de Pcb T_OZ_T (tiazol-oxazolina-tiazol) tivo lugar a oxidación do anel de tiazolina, decidiuse preparar o análogo T_OZ_T (tiazol-oxazolina-tiazol) obtendo un intermedio avanzado do mesmo que permitirá completar a súa síntese no futuro. Todos os compostos sintetizados caracterizáronse tanto por RMN como por espectrometra de masas.

[Abstract] The aquaculture industry is being greatly affected by the appearance and spread of fish infectious diseases and the evolution and spread of antimicrobial resistance to current antibiotics. Therefore, the search for new strategies to prevent and control these infectious diseases in order to develop new and more effective drugs, is urgently needed. Piscibactin (Pcb) is a phenolate-type siderophore responsible for Fe3+ uptake by the bacteria Photobacterium damselae subsp. piscicida and Vibrio anguillarum. Its low stability hampers its biotechnological applications, and so, the design of stable Pcb analogues is essential to develop them. In this work, the design of a new simplified analogue of Pcb with different structural motifs deduced by computational calculations is proposed. Additionally, another objective was the preparation of an advanced intermediate that can be used by the research group in the synthesis of a stable analogue of Pcb that allows in the future to develop new biotechnological applications. Computational calculations showed that the proposed molecular models are suitable for coordination with Ga3+. Since during the synthesis of the simplified analogue of Pcb TZ_OZ_T (thiazoline-oxazoline-thiazole), the oxidation of the thiazoline ring took place, the preparation of the analogue T_OZ_T (thiazole-oxazoline-thiazole) was adressed. In this way, an advanced intermediate was obtained which will allow the synthesis of that analogue in the future. All the synthetic compounds were characterized by both NMR and mass spectrometry techniques