Patrón de expresión de los niveles séricos de HLA-G y su relación con la evolución clínica de los pacientes tras el trasplante cardiaco

Abstract

[Resumen] Introducción: El HLA-G es producido por los aloinjertos y las células mononucleares infiltradas en los tejidos trasplantados. La expresión de HLA-G se induce en situaciones patológicas como las enfermedades autoinmunes, inflamatorias, infecciones víricas, cáncer y trasplantes. Los niveles elevados de HLA-G soluble (sHLA-G) se han relacionado significativamente con una mejor aceptación del injerto en los trasplantes de células madre hematopoyéticas, corazón, riñón e hígado/riñón. Objetivo: Describir la evolución de los niveles de sHLA-G durante los primeros 12 meses tras el trasplante cardiaco (TC) y correlación con eventos clínicos a corto y largo plazo. Métodos: Estudio observacional, unicéntrico, basado en una cohorte de 59 pacientes con TC realizado entre diciembre de 2003 y marzo de 2010. Se midieron los niveles de sHLA-G a partir de muestras de suero extraídas antes del TC, y a 1, 3, 6 y 12 meses después del TC. La concentración acumulada de expresión de sHLA-G durante el primer año postrasplante se evaluó mediante el área bajo la curva (ABC) de los niveles de sHLA-G a lo largo del tiempo y se correlacionó con la carga de rechazo agudo -evaluada mediante un score de rechazo-, la presencia de enfermedad vascular del injerto (EVI) CAV – ISHLT grado ≥1 y las infecciones durante el primer año tras el TC. Los resultados a largo plazo evaluados en este estudio fueron la supervivencia global, la supervivencia libre de hospitalización por disfunción tardía del injerto y la supervivencia libre de neoplasia. El seguimiento medio fue de 12,4 años. Resultados: Los niveles de sHLA-G disminuyeron durante el primer año postrasplante cardiaco (p=0,020). El ABC de los niveles de sHLA-G durante el primer año del TC fue mayor en los pacientes con infección frente a aquellos sin infección (p = 0,006). No se encontró ninguna asociación entre el ABC de los niveles de sHLA-G y la carga de rechazo agudo o el desarrollo de EVI en el primer año postrasplante. En cuanto a los eventos a largo plazo, la supervivencia global, la supervivencia libre de hospitalización por disfunción tardía del injerto y la supervivencia libre de neoplasia, no fueron significativamente diferentes en los pacientes con un ABC de los niveles de sHLA-G superior o inferior a la mediana de la población de estudio. Conclusiones: Los niveles de sHLA-G s disminuyen durante el primer año postrasplante. Una mayor expresión de HLA-G se asoció con una mayor frecuencia de infecciones, pero no con la carga de rechazo agudo o el desarrollo de EVI, ni con la supervivencia a largo plazo del paciente o del injerto.

[Resumo] Introducción: O HLA-G prodúcese por aloenxertos e células mononucleares que se infiltran nos tecidos transplantados. A expresión de HLA-G indúcese en situacións patolóxicas como enfermidades autoinmunes e inflamatorias, infeccións virais, cancro e transplantes. Os niveis elevados de HLA-G soluble (sHLA-G) asociáronse significativamente cunha mellor aceptación do enxerto nos transplantes de células nai hematopoiéticas, corazón, ril e fígado/ril. Obxectivo: Describir a evolución dos niveis de sHLA-G durante os primeiros 12 meses despois do transplante cardiaco (TC) e a súa correlación con eventos clínicos a curto e longo prazo. Métodos: Estudo observacional, unicéntrico, baseado nunha cohorte de 59 pacientes con TC realizado entre decembro de 2003 e marzo de 2010. Os niveis de sHLA-G medíronse a partir de mostras de soro tomadas antes do TC, e 1, 3, 6 e 12 meses despois do TC. A concentración acumulada de expresión de sHLA-G durante o primeiro ano despois do TC foi avaliada pola área baixo a curva (ABC) dos niveis de sHLA-G ao longo do tempo e correlacionouse coa carga do rexeitamento agudo -avaliado mediante unha puntuación de rexeitamento-, a presenza de enfermedade vascular do inxerto (EVI) -CAV – ISHLT grao ≥1 e infeccións durante o primeiro ano postransplante. Os resultados a longo prazo avaliados neste estudo foron a supervivencia global, a supervivencia libre de hospitalización por disfunción tardía do enxerto e a supervivencia libre de neoplasia. O seguimento medio foi de 12,4 anos Resultados: Os niveis de sHLA-G diminuíron durante o primeiro ano postransplante (p=0,020). A ABC dos niveis de sHLA-G durante o primeiro ano despois do TC foi maior nos pacientes con infección en comparación cos sen infección (p = 0,006). Non se atopou ningunha asociación entre a ABC dos niveis de sHLA-G e a carga de rexeitamento agudo ou o desenvolvemento de EVI no primeiro ano tralo TC. Respecto aos eventos a longo prazo, a supervivencia global, a supervivencia libre de hospitalización por disfunción tardía do enxerto e a supervivencia libre de neoplasia non foron significativamente diferentes en pacientes cunha ABC de niveis de sHLA-G por riba ou por debaixo da mediana da poboación do estudo Conclusións: Os niveis de sHLA-G diminúen durante o primeiro ano despois do TC. A maior expresión de HLA-G asociouse cunha maior frecuencia de infeccións, pero non coa carga de rexeitamento agudo ou o desenvolvemento de EVI, nin coa supervivencia a longo prazo do paciente ou do enxerto.

[Abstract] Introduction: HLA-G has been described to be produced by allografts and infiltrating mononuclear cells within the transplanted tissues. The expression of HLA-G is induced in pathological situations such autoimmune disorders, inflammation, viral infections, cancer and transplantation. High levels of soluble HLA-G (sHLA-G) have been significantly related with better graft acceptance in hematopoietic stem cell-, heart-, kidney- and liver/kidney transplants Purpose: To describe the evolution of s-HLA-G during the first 12 months after heart transplantation (HT) and to correlate it with clinical outcomes. Methods: Observational study based in a single-center cohort of 59 patients who underwent HT between December-2003 and March-2010. sHLA-G levels were measured from serum samples extracted before HT, and 1, 3, 6 and 12 months after HT. The cumulative burden of sHLA-G expression during the first post-transplant year was assessed by means of the area under the curve (AUC) of sHLA-G levels over time and correlated with the acute rejection burden -as assessed by a rejection score-, the presence of cardiac allograft vasculopathy (CAV) grade ≥ 1 and infections during the first post-transplant year. Long-term outcomes evaluated in this study were overall survival, survival free of late graft failure and survival free of cancer. Mean follow-up was 12.4 years. Results: Levels of sHLA-G decreased over the first post-transplant year (p=0.020). The AUC of sHLA-G levels during the first post-transplant year was higher among patients with infections vs. those without infections (p = 0.006). No association was found between the AUC of sHLA-G levels and the burden of acute rejection or the development of CAV. Overall long-term survival, long-term survival free of late graft failure and cancer-free survival were not significantly different in patients with an AUC of sHLA-G levels higher or lower than the median of the study population. Conclusions: Levels of sHLA-G decreased over the first year after HT. Higher HLA-G expression was associated with a higher frequency of infections, but not with the burden of acute rejection or the development of CAV, neither with long-term patient or graft survival.