Estudio genómico de la incongruencia de género mediante la tecnología de microarrays

Abstract

[Resumo] A incongruencia de xénero defínese no CIE-11 (World Health Organization, 2018) como unha marcada e persistente discordancia entre o xénero experimentado e o sexo asignado ao nacer. A súa orixe é complexa e multifactorial. Obxectivo: O obxectivo principal desta investigación centrouse na análise de diferentes polimorfismos xenéticos nunha poboación transxénero en contraste cunha poboación cisxénero con similares características. Na primeira parte analizáronse catro polimorfismos localizados no promotor do xene do receptor de estróxenos alfa (ESR1). Na segunda parte analizáronse 247 polimorfismos situados nos cofactores NCoA-1, NCoA-2, NCoA-3, NCoA-4, NCoA-5 e p300-CREBBP dada a íntima relación existente entre os esteroides e os coactivadores de esteroides. Finalmente, na terceira parte desta investigación analizáronse 242 polimorfismos situados no ADN mitocondrial dada a ausencia total de investigación relacionada ca incongruencia de xénero. Material e métodos: En todos os polimorfismos analizáronse as frecuencias alélicas e xenotípicas mediante o test de χ2, comparando as poboacións cis- e transxénero respecto a o seu sexo xenético. A forza de asociación de cada polimorfismo coa incongruencia de xénero mediuse mediante regresión loxística binaria. Respecto ao único polimorfismo de repetición (C2), analizouse o número de repeticións en cada poboación coa U de Mann- Whitney. O desequilibrio de ligamento e a estimación das frecuencias haplotípicas foron tamén analizados. Resultados: Respecto ao xene ESR1 atopouse que a media de repeticións para o polimorfismo C2 era máis baixa na poboación de homes transxénero que na poboación cisxénero. Os xenotipos S/S e S/L atopábanse sobrerrepresentados na poboación de homes transxénero (P<0,012 e P<0,003 respectivamente). Tamén se atopou unha sobrerrepresentación do xenotipo A/A para o polimorfismo C4 na poboación de homes transxénero (P<0,017), mentres que o xenotipo A/G estaba sobrerrepresentado na poboación cisxénero (P<0,009].

En canto ao estudo dos cofactores, atopáronse diferenzas significativas en once polimorfismos localizados en NCoA-1, NCoA-2, e p300-CREBBP, sendo os coactivadores NCoA-2 e p300-CREBBP, os que presentaron maior número de polimorfismos con significación estatística (5/64 e 2/9 respectivamente). Ademais, os polimorfismos P2 (localizado en NCoA-1), P9 e P10 (localizados en p300-CREBBP) mostraron diferente distribución xenotípica dependendo da covariable sexo. Respecto aos polimorfismos mitocondriales, atopáronse diferenzas significativas (P<0,05) en 26 polimorfismos. Só un deles pasou a corrección de Bonferroni (P<0,0002), estando ligado aos xenes MT-ND4 e MT-ND5 (OR=17,33). Conclusión: Os xenes ESR1, NCoA-1, NCoA-2, p300-CREBBP, MT-ND4 e MT-ND5 pódense considerar xenes implicados na base biolóxica da incongruencia de xénero.

[Resumen] La marcada y persistente discordancia entre el género experimentado y el sexo asignado al nacer se define en el CIE-11 (World Health Organization, 2018) como incongruencia de género. Su origen es complejo y multifactorial. Objetivo: El objetivo principal de esta investigación se centró en el análisis de diferentes polimorfismos genéticos en una población transgénero en contraste con una población cisgénero de similares características. En la primera parte del estudio se analizaron cuatro polimorfismos localizados en el promotor del gen del receptor de estrógenos alfa (ESR1). En la segunda parte se analizaron 247 polimorfismos situados en las moléculas coactivadoras de esteroides NCoA-1, NCoA-2, NCoA-3, NCoA-4, NCoA-5 y p300- CREBBP dada la íntima relación existente entre los esteroides y los coactivadores de esteroides. Finalmente se analizaron 242 polimorfismos situados en el ADN mitocondrial, dada la ausencia total de investigación relacionada con la incongruencia de género. Material y métodos: En todos los polimorfismos se analizaron las frecuencias alélicas y genotípicas mediante el test de χ2, comparando las poblaciones cis- y transgénero según el sexo genético. La fuerza de asociación de cada polimorfismo con la incongruencia de género se midió mediante regresión logística binaria. Respecto al único polimorfismo de repetición (C2), se midió el número de repeticiones en cada población y se analizó mediante la U de Mann-Whitney. También se realizaron análisis de desequilibrio de ligamiento y estimación de las frecuencias haplotípicas. Resultados: Respecto al gen ESR1 se encontró que la media de repeticiones para el polimorfismo C2 era más baja en la población de hombres transgénero que en la población cisgénero. Los genotipos S/S y S/L estaban sobrerrepresentados en la población de hombres transgénero (P<0,012 y P<0,003 respectivamente). También se encontró una sobrerrepresentación del genotipo A/A para el polimorfismo C4 en la población de hombres transgénero (P<0,017), mientras que el genotipo A/G estaba sobrerrepresentado en la población cisgénero (P<0,009].

En cuanto al estudio de los cofactores, se encontraron diferencias significativas en once polimorfismos localizados en NCoA-1, NCoA-2, y p300-CREBBP. Siendo los coactivadores NCoA-2 y p300-CREBBP los que presentaron mayor número de polimorfismos con significación estadística (5/64 y 2/9 respectivamente). Además, los polimorfismos P2 (localizado en NCoA-1), P9 y P10 (localizados en p300-CREBBP) mostraron diferente distribución genotípica dependiente de la covariable sexo. Respecto a los polimorfismos mitocondriales, se encontraron diferencias significativas (P<0,05) en 26 polimorfismos; sólo uno de ellos pasó la corrección de Bonferroni (P<0,0002), estando ligado a los genes MT-ND4 y MT-ND5 (OR=17,33). Conclusión: Los genes ESR1, NCoA-1, NCoA-2, p300-CREBBP, MT-ND4 y MT-ND5 se pueden considerar genes implicados en la incongruencia de género.

[Abstract] Gender incongruence is defined in the ICD-11 (World Health Organization, 2018) as a marked and persistent disagreement between the experienced gender and the assigned natal sex. Its origin is complex and multifactorial. Objective: The main objective was focused on the analysis of different DNA polymorphisms in a transgender population in contrast to a cisgender population. The first part of the investigation involved the analysis of four polymorphisms that are encoded in the promoter of the estrogen receptor alpha (ESR1) gene. The second part focused on the study of 247 polymorphisms situated in the coactivator molecules NCoA-1, NCoA-2, NCoA-3, NCoA-4, NCoA-5 and p300-CREBBP given the close relationship between steroids and coactivators of steroids. Finally, 242 polymorphisms located in the mitochondrial DNA and their relationship with gender incongruence were analyzed, given the total absence of research related to this topic. Material and methods: In all polymorphisms, allele and genotypic frequencies were analyzed using the χ2 test, comparing the cis- and transgender populations with respect to their natal sex. The strength of association of each polymorphism with gender incongruence was measured using binary logistic regression. Regarding the only repeated polymorphism analyzed (C2), the number of repetitions was analyzed with the Mann- Whitney U test. Linkage disequilibrium and haplotype frequency analyses were also performed. Results: Regarding the ESR1 gene, it was found that the mean of repetitions for the C2 polymorphism was smaller in the transgender men population than in the cisgender population. The S/S and S/L genotypes were overrepresented in the transgender men population (P<0.012 and P<0.003 respectively). An overrepresentation of the A/A genotype was also found for the C4 polymorphism in the transgender men population (P<0.017), while the A/G was overrepresented in the cisgender population (P<0.009].

Regarding the study of cofactor molecules, significant differences were found in eleven polymorphisms located in NCoA-1, NCoA-2, and p300-CREBBP. Coactivators NCoA-2 and p300-CREBBP being those with the highest number of polymorphisms with statistical significance (5/64 and 2/9 respectively). Furthermore, only polymorphisms P2 (located in NCoA-1), P9 and P10 (located in p300-CREBBP) showed different genotypic distribution depending on the covariate “sex”. Regarding mitochondrial polymorphisms, significant differences (P<0.05) were found in 26 polymorphisms; only one of them passed the Bonferroni correction (P<0.0002), being linked to the MT-ND4 and MT-ND5 genes, with an OR=17.33. Conclusion: The ESR1, NCoA-1, NCoA-2, p300-CREBBP, MT-ND4 and MT-ND5 genes can be considered to be involved in gender incongruence