Agonistas de PPARα como tratamiento modificador de la enfermedad para la artrosis
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http://hdl.handle.net/2183/30160Coleccións
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Agonistas de PPARα como tratamiento modificador de la enfermedad para la artrosisAutor(es)
Director(es)
Caramés, BeatrizAndrés González, María del Carmen de
Data
2021-07Centro/Dpto/Entidade
Universidade da Coruña. Facultade de Ciencias da SaúdeDescrición
Traballo fin de mestrado (UDC.FCS). Asistencia e investigación sanitaria. Especialidade en Fundamentos de Investigación biomédica. Curso 2020-2021Resumo
[Resumen] Introducción: El desarrollo de agentes terapéuticos para prevenir la
progresión del envejecimiento articular y la artrosis (OA) es una necesidad
clínica urgente en una población cada vez más envejecida. La OA es la
causa más común de discapacidad en adultos, siendo el envejecimiento y
las alteraciones metabólicas dos de los factores de riesgo más importantes.
En este sentido, se ha demostrado que actuando sobre la senescencia
celular y la pérdida de autofagia, podemos proteger las células del
envejecimiento articular y la OA. Esta aproximación terapéutica ha
permitido identificar al Fenofibrato, un agonista de los receptores PPARα
con actividad hipolipemiante, como una molécula senolítica y activadora de
autofagia en condrocitos humanos. Se ha observado que los receptores
PPARα están disminuidos en el cartílago envejecido y artrósico en ratones
y humanos. En un estudio retrospectivo en pacientes con OA de rodilla se
ha demostrado que el tratamiento con fibratos mejora las condiciones
clínicas de estos pacientes. Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que
la activación del metabolismo lipídico, a través de PPARα, puede mejorar
la función articular en pacientes con OA y anima a demostrar el valor de los
fibratos como terapia para la OA.
Objetivos: Por ello, el objetivo de este trabajo es evaluar el papel de
PPARα sobre los mecanismos asociados al envejecimiento articular y la
OA en condrocitos humanos, centrándonos, en este caso, en su papel
sobre la homeostasis de la mitocondria. Objetivo 1: Evaluar el efecto del
Fenofibrato sobre la mitofagia. Objetivo 2: Determinar el efecto del
Fenofibrato sobre la función mitocondrial.
Métodos: Se evaluará mediante expresión génica el papel de la activación
de PPARα con Fenofibrato sobre marcadores de mitofagia. Además,
estudiaremos el papel del Fenofibrato sobre la viabilidad mitocondrial,
evaluando el potencial de membrana mitocondrial y el estrés oxidativo
mediante citometría de flujo.
Resultados: Los resultados obtenidos indicaron que la activación de los
receptores PPARα no regulan la expresión de PINK1 en respuesta a IL-1β
y TNFα. Sin embargo, el tratamiento con Fenofibrato 10 μM disminuyó, en
parte, la expresión de PARKIN mediada por IL-1β. Por otro lado, el
tratamiento con Fenofibrato 10 μM protegió de la pérdida de potencial de
membrana mitocondrial en respuesta a la IL-1β, pero este efecto protector
no se observó en respuesta al estrés oxidativo provocado por IL-1β y TNFα.
Conclusiones: El Fenofibrato regula el proceso de mitofagia a través de la
disminución de la expresión de PARKIN inducida por la IL-1β. El efecto del
Fenofibrato sobre la función mitocondrial es protector en relación a la
estabilización del potencial de membrana mitocondrial, mientras que no
modificó el estrés oxidativo mediado por mediadores catabólicos. [Resumo] Introducción: O desenvolvemento de axentes terapéuticos para previr a
progresión do envellecemento articular e a artrose é unha necesidade
clínica urxente nunha poboación cada vez máis envellecida. A OA é a
causa máis común de discapacidade en adultos, sendo o envellecemento
e as alteracións metabólicas dous dos factores de risco máis importantes.
Neste senso, demostrouse que actuando sobre a senescencia celular e a
perda de autofaxia, podemos protexer ás células do envellecemento
articular e a OA. Esta aproximación terapéutica permitiu identificar ó
Fenofibrato, un agonista dos receptores PPARα con actividade
hipolipemiante coma unha molécula senolítica e activadora de autofaxia
en condrocitos humanos. Observouse que os receptores PPARα están
diminuídos na cartilaxe envellecida e artrósica en ratos e humanos. Nun
estudo retrospectivo en pacientes con OA de xeonllo, demostrouse que o
tratamento con fibratos mellora as condicións clínicas destes pacientes.
Estes achados respaldan a hipótese de que a activación do metabolismo
lipídico, a través de PPARα, pode mellorar a función articular en pacientes
con OA e anima a demostrar o valor dos fibratos como terapia para a OA.
Obxectivos: Debido a isto, o obxectivo deste traballo é avaliar o papel de
PPARα sobre os mecanismos asociados ó envellecemento articular e a
OA en condrocitos humanos, centrándonos, neste caso, no seu papel
sobre a homeostase da mitocondria. Obxectivo 1: avaliar o efecto do
Fenofibrato sobre a mitofaxia. Obxectivo 2: determinar o efecto do
Fenofibrato sobre a función mitocondrial.
Metodoloxía: Avaliarase mediante expresión xénica o papel da activación
de PPARα con Fenofibrato sobre marcadores de mitofaxia. Ademais,
estudaremos o papel do Fenofibrato sobre a viabilidade mitocondrial,
avaliando o potencial da membrana mitocondrial e o estrés oxidativo
mediante citometría de fluxo.
Resultados: Os resultados obtidos indicaron que a activación dos
receptores PPARα non afectan á expresión de PINK1 en resposta a IL-1β
e TNFα. Porén, o tratamento con Fenofibrato 10 μM reduciu, en parte, a
expresión de PARKIN mediada por IL-1β. Por outro lado, o tratamento
con Fenofibrato 10 μM protexeu da perda de potencial da membrana
mitocondrial en resposta á IL-1β, pero este efecto protector non se
observou en resposta ó estrés oxidativo provocado por IL-1β e TNFα.
Conclusións: O Fenofibrato regula o proceso de mitofaxia a través da
diminución da expresión de PARKIN inducida pola IL-1β. O efecto do
Fenofibrato sobre a función mitocondrial é protector en relación á
estabilización do potencial de membrana mitocondrial, mentres que non
modificou o estrés oxidativo mediado por mediadores catabólicos. [Abstract] Introduction: Disease-modifying therapeutic agents to prevent cartilage
aging and Osteoarthritis (OA) are an urgent clinical need for the older
population that is growing dramatically. OA is the most common cause of
disability in older adults, being aging and metabolism among the most
important risk factors. However, the mechanisms underlying aging-related
cartilage damage remain to be completely understood and exploited
therapeutically. We demonstrated that targeting senescence and autophagy
protect against cartilage aging and OA. Fenofibrate (FN), a PPARα agonist
used as lipid lowering fibrate drug, was identified as a senolytic and
autophagy inducer. Reduced PPARα is found in aging and OA-affected
cartilage in mice and humans. Moreover, a retrospective study of Knee OA
patients showed clinical improvement after FN treatment. These findings
support the hypothesis that activating lipid metabolism in cartilage may
improve joint function and encourage further studies to demonstrate the
value of PPARα agonist as disease-modifying OA therapy.
Objective: Evaluate the role of PPARα on the mechanisms associated with
joint aging and OA in human chondrocytes, focusing, in this case, on its role
on mitochondrial homeostasis. Objective 1: Evaluate the effect of
Fenofibrate on mitophagia. Objective 2: Determine the effect of Fenofibrate
on mitochondrial function.
Methods: The role of activation of PPARα with Fenofibrate on mitophagy
markers will be evaluated by gene expression. In addition, we will study the
role of Fenofibrate on mitochondrial viability, evaluating the mitochondrial
membrane potential and oxidative stress using flow cytometry.
Results: The results indicated that the activation of the PPARα receptors
does not affect the expression of PINK1 in response to IL-1β and TNFα.
However, treatment with 10 μM Fenofibrate decreased, in part, the IL-1β mediated expression of PARKIN. On the other hand treatment with
Fenofibrate 10 μM protected from loss of mitochondrial membrane potential
in response to IL-1β, but this protective effect was not observed in response
to oxidative stress caused by IL-1β and TNFα.
Conclusions: Fenofibrate regulates the mitophagy process through the
decrease in the expression of PARKIN induced by IL-1β. The effect of
Fenofibrate on mitochondrial function is protective in relation to the
stabilization of the mitochondrial membrane potential, while it did not modify
oxidative stress mediated by catabolic mediators.
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