Estudio de nuevas dianas terapéuticas frente a Acinetobacter baumannii mediante análisis transcriptómico in vivo y evaluación de nuevas estrategias antimicrobianas

Abstract

[Resumen] Acinetobacter baumannii es un patógeno nosocomial con gran plasticidad genética y resistencia antimicrobiana, implicado en brotes hospitalarios difíciles de controlar. El estudio del genoma de este patógeno nos permite seleccionar aquellos genes más interesantes como posibles dianas terapéuticas. En esta Tesis se presenta un análisis transcriptómico global del ARN bacteriano aislado de los pulmones de ratones infectados con A. baumannii, con la finalidad de identificar aquellos genes implicados en el desarrollo de la infección por neumonía. Los genes hisF y lpxB se encontraron sobreexpresados durante la infección. HisF está implicado en la persistencia en pulmón debido a la inhibición del reclutamiento de macrófagos y la producción de IL-6 por parte del huésped. La traducción de LpxB, proteína esencial implicada en la síntesis de LPS, ha sido inhibida empleando tecnología antisentido. La colistina, antibiótico con elevada toxicidad, se utiliza en el tratamiento de cepas multirresistentes y es considerado de última opción terapéutica. El inhibidor de SPasas MD3 presenta sinergia con la colistina, siendo así un candidato prometedor en el tratamiento de infecciones causadas por A. baumannii, incluyendo cepas resistentes a colistina. El análisis transcriptómico in vivo nos permitió identificar una serie de genes como dianas terapéuticas potenciales y se evaluaron nuevas estrategias y compuestos antimicrobianos para el tratamiento de A.

[Resumo] Acinetobacter baumannii é un patóxeno nosocomial que presenta unha gran plasticidade xenética e resistencia antimicrobiana frecuentemente implicado en brotes hospitalarios difíciles de controlar. O estudo do xenoma deste patóxeno permítenos seleccionar aqueles xenes máis interesantes como posibles dianas terapéuticas. Nesta Tese preséntase unha análise transcriptómica global do ARN bacteriano illado directamente dos pulmóns de ratos infectados con A. baumannii, coa finalidade de identifica-los xenes implicados no desenvolvemento da infección. Os xenes hisF e lpxB atopáronse sobreexpresados durante a infección. HisF atópase implicado na persistencia en pulmón pola inhibición do reclutamento de macrófagos e da producción de IL-6 por parte do hospedador. A traducción de LpxB, proteína esencial implicada na síntese de LPS, foi inhibida empregando tecnoloxía antisentido A colistina, antibiótico cunha elevada toxicidade, emprégase principalmente no tratamento de cepas multirresistentes e é considerado de última opción terapéutica. O MD3 é un inhibidor de SPasas que presenta sinerxia coa colistina, sendo así un candidato prometedor no tratamento de infeccións causadas por A. baumannii, incluindo cepas resistentes a colistina. A análise transcriptómica in vivo permitiunos identificar unha serie de xenes como dianas terapéuticas potenciais e avaliáronse novas estratexias e compostos antimicrobianos para o tratamento de A. baumannii.

[Abstract] Acinetobacter baumannii is a nosocomial pathogen that presents great genetic plasticity and antimicrobial resistance frequently implied hospital outbreaks difficult to control. The study of the genome of this pathogen allows us to select the most interesting genes as possible therapeutic targets. This Thesis presents a global transcriptomic analysis of bacterial RNA isolated directly from the lungs of mice infected with A. baumannii, in order to identify those genes involved in the development of pneumonia infection. hisF and lpxB genes were found to be overexpressed during infection. HisF is involved in lung persistence due to inhibition of macrophage recruitment and IL-6 production by the host. The translation of LpxB, the essential protein involved in the synthesis of LPS, has been inhibited using antisense technology. Colistin, an antibiotic with a high toxicity, is mainly used in the treatment of multi-resistant strains and is considered the last therapeutic option. MD3 is a SPasas inhibitor that presents synergy with colistin, thus being a promising candidate in the treatment of infections caused by A. baumannii, including colistin-resistant strains. In vivo transcriptomic analysis allowed us to identify several genes as potential therapeutic targets and evaluated new strategies and antimicrobial compounds for the treatment of A. baumannii.