Caracterización epidemiológica y virológica en pacientes con infección crónica por el Virus de la Hepatitis C: impacto en el tratamiento con antivirales de acción directa

Abstract

[Resumen] La infección por el Virus de la Hepatitis C (VHC) es un problema grave de salud pública mundial, que actualmente afecta a más de 71 millones de personas en todo el mundo, y que lidera una significativa morbilidad y mortalidad. Desde la aprobación de los nuevos antivirales de acción directa (AADs), el paradigma de la infección por VHC ha cambiado. Los regímenes con AADs son ahora el nuevo estándar de tratamiento frente al VHC con tasas de respuesta virológica sostenida (RVS) de más del 90%, de corta duración y sin apenas efectos adversos asociados. Sin embargo, en un primer momento, sus elevados costes supusieron una limitación para ofrecer un tratamiento global a los pacientes con infección por VHC. Esta situación fue resuelta en mayo de 2015 cuando el Sistema Nacional de Salud (SNS) español publicó el Plan Estratégico para el Abordaje de la Hepatitis C (PEAHC) que establecía los criterios para la priorización del tratamiento con los nuevos AADs. A pesar de las altas tasas de curación asociadas a los nuevos AADs superiores al 90%, existe todavía una proporción de pacientes entre un 2-10% que no alcanza una RVS. Entre las diferentes causas asociadas a esta falta de respuesta están numerosos factores como el grado de fibrosis hepática, la exposición previa a terapias con IFN, la carga viral, el genotipo viral o la presencia de mutaciones de resistencia (RASs) en regiones del genoma viral que son las dianas terapéuticas de los AADs (como NS5A). Además, las RASs generalmente se asocian a fracaso terapéutico cuando su presencia se combina con algunos de los demás factores relacionados con menores tasas de RVS. Todos estos factores han de tenerse en cuenta para optimizar la elección de tratamiento y su duración, con el fin de asegurar la mejor respuesta posible. En este contexto, los objetivos de este trabajo fueron, en primer lugar, caracterizar el perfil de la infección crónica por VHC en el área sanitaria de A Coruña, y evaluar el impacto del PEAHC en el abordaje del tratamiento de la infección en esta población. En segundo lugar, los objetivos fueron evaluar la prevalencia de RASs basales en NS5A en pacientes con genotipo 1a (G1a) y genotipo 3 (G3), y evaluar los beneficios de la realización de un estudio de resistencias para optimizar las estrategias terapéuticas disponibles. Los resultados obtenidos en el primer estudio, señalaron que el perfil de la infección crónica por VHC en el área sanitaria de A Coruña se caracterizaba por una prevalencia mayoritaria en varones (76,2%) con una media de edad de 50 ± 9,5 años, donde la cirrosis hepática (28,7%) y la co-infección por VIH (60,9%) fueron frecuentes. A nivel virológico, el virus presentó cargas virales elevadas y el genotipo mayoritario fue el 1 (66,1%), subtipo 1a (41,5%), seguido del G3 (16,8%). Durante el año 2015 el 52,7% de los pacientes iniciaron tratamiento con una tasa de RVS global superior al 96%. No se observaron diferencias significativas entre esta RVS y factores relacionados con peor respuesta al tratamiento como cirrosis, co-infección por VIH, genotipo viral, o exposición previa a tratamiento. De los pacientes que iniciaron tratamiento el 72,9% fueron reconocidos como prioritarios para el tratamiento frente al VHC de acuerdo al PEAHC (≥F2, trasplantados o con manifestaciones extrahepáticas), indicando que el PEAHC ha sido crítico para el avance en la cura frente al VHC en el área sanitaria de A Coruña. Los resultados obtenidos en el segundo estudio, describieron en el área sanitaria de A Coruña una baja prevalencia de RASs en la región NS5A en pacientes con G1a y G3 (5,5% versus 0,0%) así como una alta proporción de pacientes con factores asociados a menores tasas de RVS (78,9% para G1a y 75,8% para G3). En consecuencia, las tasas de pacientes que combinaban estos factores con la presencia de RASs fueron bajas, por lo que en la gran mayoría de los pacientes (G1a más del 94% y G3 el 100%) el tratamiento podría optimizarse. Es decir, todos ellos podrían ser tratados con regímenes estándar de 12 semanas sin ribavirina (RBV). De esta forma se concluyó que el estudio de resistencias en determinadas poblaciones podría ser útil para optimizar las estrategias de tratamiento, lo que conlleva además un ahorro en los costes de las terapias para el SNS y una reducción de los efectos adversos asociados al uso de RBV

[Resumo] A infección polo Virus da Hepatite C (VHC) é un problema grave de saúde pública mundial, que actualmente afecta a máis de 71 millóns de persoas en todo o mundo, e que lidera unha significativa morbilidade e mortalidade. Desde a aprobación dos novos antivirais de acción directa (AADs), o paradigma da infección por VHC cambiou. Os réximes con AADs son agora o novo estándar de tratamento frente ó VHC con tasas de resposta virolóxica sostida (RVS) de máis do 90%, de curta duración e sen apenas efectos adversos asociados. Sen embargo, nun primeiro momento, os seus elevados custos supuxeron unha limitación para ofrecer un tratamento global ós pacientes con infección por VHC. Esta situación foi resolta en maio de 2015 cando o Sistema Nacional de Saúde (SNS) español publicou un Plan Estratéxico para a Abordaxe da Hepatite C (PEAHC) que establecía os criterios para a priorización do tratamento cos novos AADs. A pesar das altas taxas de curación asociadas ós novos AADs superiores ó 90%, existe todavía unha proporción de pacientes entre un 2-10% que non alcanza unha RVS. Entre as diferentes causas asociadas a esta falta de resposta están numerosos factores como o grao de fibrose hepática, a carga viral, o xenotipo viral ou a presenza de mutacións de resistencia (RASs) en rexións do xenoma viral que son as dianas terapéuticas dos AADs (como NS5A). Ademais, as RASs xeralmente asócianse a fracaso terapéutico cando a súa presenza combinase con algúns dos demais factores relacionados con menores taxas de RVS. Todos estos factores han de terse en conta para optimizar á elección do tratamento e a súa duración, co fin de garantir a mellor resposta posible. Neste contexto, os obxectivos desde traballo foron, en primero lugar, caracterizar o perfil da infección crónica por VHC na área sanitaria de A Coruña, e avaliar o impacto do PEAHC na abordaxe do tratamento da infección nesta poboación. En segundo lugar, os obxectivos foron avaliar a prevalencia de RASs basais en NS5A en pacientes con xenotipo 1a (X1a) e xenotipo 3 (X3), e avaliar os beneficios da realización dun estudo de resistencias para optimizar as estratexias terapéuticas dispoñibles. Os resultados obtidos no primeiro estudo, sinalaron que o perfil da infección crónica por VHC na área sanitaria da Coruña caracterizábase por unha prevalencia maioritaria en varóns (76,2%) cunha media de idade de 50 ± 9,5 anos, donde a cirrose hepática (28,7%) e a co-infección polo Virus da Inmunodeficiencia Humana (VIH) (60,9%) foron frecuentes. A nivel virolóxico, o virus presentou cargas virales elevadas e o xenotipo maioritario foi o 1 (66,1%), X1a (41,5%), seguido do X3 (16,8%). Durante o ano 2015 o 52,7% dos pacientes iniciaron tratamento cunha taxa de RVS global superior ó 96%. Non se observaron diferencias significativas entre esta RVS e factores relacionados con peor resposta ó tratamento como a cirrose, co-infección por VIH, xenotipo viral, ou exposición previa a tratamento. Dos pacientes que iniciaron tratamento o 72,9% foron recoñecidos como prioritarios para o tratamento fronte ó VHC de acordo ó PEAHC (≥F2, trasplantados o con manifestacións extrahepáticas), indicando que o PEAHC foi crítico para o avance da cura fronte ó VHC na área sanitaria da Coruña. Os resultados obtidos no segundo estudo, describiron na área sanitaria da Coruña unha baixa prevalencia de RASs na rexión NS5A en pacientes con X1a e X3 (5,5% versus 0,0%) así como unha alta proporción de pacientes con factores asociados a menores taxas de RVS (78,9% para X1a e 75,8% para X3). En consecuencia, as taxas de pacientes que combinaban estos factores coa presenza de RASs foron baixas, polo que na gran maioría dos pacientes (X1a mais do 94% e X3 o 100%) o tratamento podería optimizarse. É dicir, todos eles poderían ser tratados con réximes estándar de 12 semanas sen ribavirina (RBV). Desta forma concluiuse que o estudo de resistencias en determinadas poboacións podería ser útil para optimizar as estratexias de tratamento, o que conleva ademáis un aforro nos custos das terapias para o SNS e unha reducción dos efectos adversos asociados ó uso da RBV.

[Abstract] Hepatitis C Virus (HCV) infection is an important healthcare problem affecting more than 71 million people worldwide, and can lead to significant morbidity and mortality. Since the approval of Direct Acting Antiviral agents (DAAs), the face of HCV infection has dramatically changed. DAAs combinations are the new standard of treatment for HCV with high sustained virological response (SVR) rates of more than 90%, with a short duration and almost without adverse events. Nevertheless, in the first stages, the high price of these medications has limited the spread of a global treatment to HCV infected patients. This situation was resolved in May 2015 when the Spanish National Health Service published a Strategic Plan that established the criteria for the priorization of new DAAs treatments. Despite the high cure rates associated with new DAAs greater than 90%, there are still a proportion of patients that range between 2-10% who do not reach SVR. Among the different causes associated with the lack of response there are several factors such as the degree of liver fibrosis, prior IFN-based therapy, viral load, viral genotype or the presence of resistant mutations (RASs) located in viral genome regions which are therapeutic targets of DAAs (like NS5A). Indeed, RASs are usually associated with therapeutic failure when they appear together with other factors related to lower rates of SVR. All of these factors must be taken into account to optimize treatment choice and treatment duration, in order to ensure the best patient response. In this context, the objectives of this study were, at first, to characterize the chronic HCV infection profile in the healthcare area of A Coruña, and to evaluate the impact of the Spanish Strategic Plan in the treatment of this population. Secondly, the objectives were to assess the prevalence of baseline RASs in NS5A in patients with genotypes 1a (G1a) and 3 (G3), and to evaluate the benefits of performing a resistance study in order to optimize the current therapeutic strategies. The results obtained in the first study, indicated that the profile of chronic HCV infection in the healthcare area of A Coruña was characterized by a major prevalence of males (76,2%) with a median age of 50 ± 9.5 years, where liver cirrhosis (28.7%) and Human Immunodeficiency Virus (HIV) co-infection (60.9%) were frequent. At virological level, the virus presented high viral loads and the major genotype was 1 (66.1%), subtype 1a 41.5%, followed by G3 (16.8%). During 2015 the 52.7% of patients started treatment with an overall SVR rate higher than 96%. We did not observed significant differences between the SVR and other factors related to worse treatment response such as cirrhosis, HIV co-infection, viral genotype, or prior exposure to treatment. Of patients who initiated treatment, the 72.9% were recognized as priority according to the Spanish Strategic Plan (≥F2, transplanted or with extrahepatic manifestations), indicating that this Plan has been critical for the advance in the cure against HCV in the healthcare area of A Coruña. The results obtained in the second study, described in the healthcare area of A Coruña a low prevalence of RASs in NS5A region in patients with G1a and G3 (5.5% versus 0.0%) as well as a high proportion of patients with other factors related to lower SVR rates (78.9% for G1a and 75.8% for G3). As a result, the rates of patients harboring NS5A RASs in combination with the other factors were low, so in the vast majority of patients (G1a more than 94% and G3 100%) treatment could be optimized. Hence, all of them could be treated with standard treatments of 12 weeks without ribavirin (RBV). In conclusion, resistance studies in specific HCV-infected populations might be useful to optimize current NS5A-based therapies, so it might afford costs to the healthcare systems and it also might avoid the adverse effects related to the use of RBV.