Innovative smart probes for molecular imaging applications

Abstract

[Abstract] The main purpose of the present doctoral thesis is the development of new systems based on metal complexes for their application as contrast agents in Magnetic Resonance Imaging (MRI). To achieve this aim, this study encompasses the design, synthesis and characterisation of new metal complexes of the lanthanide ions or transition metal ions (Mn2+ or Ni2+), as well as a detailed investigation of their structures and physicochemical properties, both in solution and in the solid state. In addition, in vitro studies have also been carried out to assess their potential as contrast agents in MRI applications. Theoretical studies were performed using density functional theory (DFT) providing structural information of the complexes in solution, as well as information at the molecular level on the mechanisms that provide MRI response. The complexes presented in this work provide response at different frequencies (1H or 19F), either following the classical mechanism of longitudinal relaxation enhancement (Mn2+, Gd3+), or through the chemical exchange saturation transfer mechanism. This project was executed within the framework of the European COST Action CA15209 ("European Network on NMR Relaxometry"), funded by the European Science Foundation. Furthermore, it has been funded by the Research Projects “New Generation of Contrast Agents for Magnetic Resonance Imaging (MRI) Alternative to Gadolinium Derivatives” (CTQ2016-76756-P), “Innovative Smart Probes for Molecular Imaging Applications” (CTQ2013-43243-P) and the grant for predoctoral contracts for doctoral training associated to this Project (FPI grant, BES-2014-068399), funded by the Ministerio de Economía y Competitividad (Ministry of Economy and Competitiveness). The results achieved during this project lays the foundations for providing new products for medical application with competitive advantages over the current state-of-art.

[Resumen] El objetivo principal de la presente tesis doctoral es el desarrollo de nuevos sistemas basados en complejos metálicos para su aplicación como agentes de contraste en la técnica de imagen por resonancia magética (IRM). Para alcanzar este objetivo, este estudio engloba el diseño, síntesis y caracterización de nuevos complejos metálicos de los iones lantánidos o iones de transición (Mn2+ o Ni2+), así como un estudio detallado de sus estructuras y propiedades fisicoquímicas, tanto en disolución como en estado sólido. Además, también se ha llevado a cabo el estudio in vitro de su capacidad para actuar como agentes de contraste. Los estudios teóricos realizados mediante la teoría del funcional de densidad (DFT) proporcionaron información estructural de las sustancias en disolución, así como información a nivel molecular, sobre los mecanismos que proporcionan respuesta mediante IRM. Los compuestos estudiados en este trabajo proporcionan respuesta a frecuencias diferentes (1H o 19F), bien mediante el mecanismo clásico de relajación longitudinal (Mn2+, Gd3+), o mediante el mecanismo de transferencia de saturación por intercambio químico. Este proyecto fue realizado en el marco de la acción europea COST CA15209 ("European Network on NMR Relaxometry"), financiada por la Fundación Europea de la Ciencia, y ha sido subvencionada con cargo a los proyectos de investigación “Nueva Generación de Agentes de Contraste Para Imagen por Resonancia Magnética (IRM) Alternativos a los Derivados de Gadolinio” (CTQ2016-76756-P), “Nuevas Sondas Inteligentes para Aplicación en Imagen Molecular” (CTQ2013-43243-P) y la ayuda para contratos predoctorales para la formación de doctores asociada a este proyecto (Ayuda FPI, BES-2014-068399), financiadas por el Ministerio de Economía y Competitividad. El trabajo realizado durante este proyecto sienta las bases para la obtención de nuevos productos de aplicación médica con ventajas competitivas respecto a los compuestos utilizados en la actualidad.

[Resumo] O obxectivo principal da presente tese de doutoramento é o desenvolvemento de novos sistemas baseados en complexos metálicos para a súa aplicación como axentes de contraste na técnica de imaxe por resonancia magnética (IRM). Para acadar este obxectivo, o estudio engloba o deseño, síntese e caracterización de novos complexos metálicos dos ións lantánidos ou ións de transición (Mn2+ ou Ni2+), así como un estudo detallado das súas estruturas e propiedades fisicoquímicas, tanto en disolución coma no estado sólido. Ademais, tamén se levou a cabo o estudo in vitro da súa capacidade para actuar como axentes de contraste. Os estudos teóricos realizados coa teoría do funcional de densidade (DFT) proveron información estrutural dos complexos en disolución, así como información a nivel molecular, dos mecanismos que proporcionan resposta mediante IRM. Os compostos estudados neste traballo proporcionan resposta a frecuencias diferentes (1H ou 19F), ben mediante o mecanismo clásico de relaxación lonxitudinal (Mn2+, Gd3+), ou mediante o mecanismo de transferencia de saturación por intercambio químico. Este proxecto realizouse no marco da acción europea COST CA15209 (“European Network on NMR Relaxometry”), financiada pola Fundación Europea da Ciencia, e foi subvencionada con cargo aos proxectos de investigación “Nova Xeración de Axentes de Contraste Para Imaxe por Resonancia Magnética (IRM) Alternativos aos Derivados de Gadolinio” (CTQ2016-76756-P), “Novas Sondas Intelixentes para Aplicación en Imaxe Molecular” (CTQ2013-43243-P) e a axuda para contratos predoutorais para a formación de doutores asociada a este proxecto (Axuda FPI, BES-2014-068399), financiadas polo Ministerio de Economía e Competitividade. O traballo realizado durante este proxecto senta as bases para a obtención de novos produtos de aplicación médica con vantaxes competitivas respecto os compostos utilizados na actualidade.