Role of Connexin43 in Cell Plasticity and Tissue Degeneration in Osteoarthritis
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http://hdl.handle.net/2183/21066Coleccións
- Teses de doutoramento [2089]
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Role of Connexin43 in Cell Plasticity and Tissue Degeneration in OsteoarthritisAutor(es)
Director(es)
Freire Picos, María ÁngelesMayán Santos, María D.
Data
2018Resumo
[Resumen]
La artrosis (OA) es una enfermedad crónica caracterizada por la degradación progresiva
del cartílago articular que supone una de las mayores causa de discapacidad y dolor en
el mundo. Los condrocitos en el cartílago de pacientes con OA (OAc) sufren cambios en
el fenotipo celular que interfieren con la regeneración del cartílago y favorecen el
progreso de la enfermedad. De manera similar a lo que se ha descrito en alteraciones
en el proceso reparación en otros tejidos, los OAc presentan niveles elevados de una
proteína transmembrana denominada conexina43 (Cx43), que participa en la
comunicación intercelular y en la regulación de diferentes vías de señalización a través
del reclutamiento/liberación de factores de señalización. Los resultados de este trabajo
demuestran que la Cx43 activa el proceso de desdiferenciación de los condrocitos
adultos a un estado más inmaduro. La sobreactividad de la Cx43 mantiene este fenotipo
inmaduro mediante el incremento de la translocación nuclear de Twist-1. La activación
de Twist-1 activa rutas implicadas en desdiferenciación celular lo que aumenta los
índices de proliferación de las células inmaduras, síntesis de factores de remodelado de
la matriz extracelular y agentes proinflamatorios como MMPs e IL-1ß, respectivamente.
Esta activación desencadena en un aumento en los niveles de senescencia celular
mediada por p53/p16INK4a y activación de NF-kß, lo que contribuye al fenotipo secretor
asociado a senescencia (SASP). La Cx43 modifica el contenido y función de las
vesículas extracelulares (VEs), vía anclaje de componentes como proteínas y moléculas
de ARN o ADN a sus dominios citoplasmáticos y extracelulares. Las VEs positivas para
Cx43 activan la desdiferenciación celular en las células vecinas, amplificando la función
de la Cx43 en plasticidad celular a células cercanas y distantes. La disminución en los
niveles de Cx43 y de sus canales mediante CRISPR-Cas9, así como el uso de
pequeñas moléculas como la oleuropeína o péptidos miméticos, desencadenaron en la
rediferenciación de los OAc a un estado adulto diferenciado asociado con una menor
producción de MMPs y expresión de factores proinflamatorios como IL-1ß,
disminuyendo senescencia celular. Los resultados demuestran que la Cx43 controla la
plasticidad celular de condrocitos articulares identificando una vía de control de
desdiferenciación/rediferenciación y senescencia, eventos críticos durante el proceso de
reparación o regeneración tisular. Estos hallazgos indican que la Cx43 sería una diana
terapéutica apropiada para evitar el desarrollo o progresión de la artrosis. La modulación
de la actividad de esta proteína podría ayudar a diseñar terapias celulares más
eficientes con el objetivo de promover la regeneración del cartílago articular. [Resumo]
A artrose é unha enfermidade caracterizada pola dexeneración da cartilaxe articular que
supón unha das maiores causas de discapacidade e dor no mundo. Os condrócitos
artrósicos (OAc) sofren cambios de fenotipo celular que impiden a rexeneración da
cartilaxe e favorecen a progresión da enfermidade. De maneira similar ao descrito en
alteracións no proceso de reparación noutros tecidos, os OAc presentan niveles
elevados dunha proteína transmembrana denominada conexina43 (Cx43), que participa
na comunicación intercelular e na regulación de diferentes vías de sinalización a través
do recrutramento/liberación de factores de sinalización. Os resultados deste estudo
demostraron que a Cx43 activa o proceso de desdiferenciación dos condrócitos adultos
a un estado máis inmaduro. A sobreactivación da Cx43 mantén este fenotipo inmaduro
mediante o incremento da tranlocación nuclear de Twist-1. A activación de Twist-1
activa rutas implicadas en desdiferenciación celular, o que aumenta os índices de
proliferación das células inmaduras, síntese de factores remodeladores da matriz
extracelular e axentes proinflamatorios, como MMPs e IL-1ß, respectivamente. Esta
activación desencadena nun aumento nos niveles de senescencia celular mediada por
p53/p16INK4a e activación de NF-kß, o que contribúe ao fenotipo secretor asociado a
senescencia (SASP). A Cx43 pode modificar o contido e función das vesículas
extracelulares (VEs), a través da ancoraxe de componentes coma proteínas e moléculas
de ARN ou ADN aos seus dominios citoplasmáticos e extracelulares. As VEs, positivas
para Cx43, activan a desdiferenciación celular en células veciñas, amplificando a
función da Cx43 en plasticidade celular a células cercanas e distantes. A disminución
nos niveis de Cx43 e das súas canles mediante CRISPR-Cas9 ou o uso de pequenas
moléculas como a oleuropeína ou péptidos miméticos, desencadenaron na
rediferenciación dos OAc a un estado adulto diferenciado asociado cunha menor
producción de MMPs e expresión de factores proinflamatorios, como IL-1ß, disminuindo
a senescencia celular. Os resultados demostran que a Cx43 controla a plasticidade
celular en condrócitos articulares, identificando unha vía de control de
desdiferenciación/rediferenciación e senescencia, eventos críticos durante o proceso de
reparación ou rexeneración tisular. Estos achados indican que a Cx43 sería una diana
terapéutica apropiada para evitar o desenvolvemento ou progresión da artrose. A
modulación da actividade desta proteína podería axudar a deseñar terapias celulares
máis eficientes co obxectivo de promover a rexeneración da cartilaxe articular. [Abstract]
Osteoarthritis (OA) is a chronic disease and a leading cause of disability and pain
worldwide, characterized by articular cartilage degradation and joint degeneration. OA
chondrocytes (OAc) undergo phenotypic changes and senescence, restricting cartilage
regeneration and favouring disease progression. Similar to other wound-healing
disorders, OAc show a chronic increase in the transmembrane channel protein
connexin43 (Cx43), which regulates signal transduction through the exchange of
elements or recruitment/release of signalling factors. The results of this study
demonstrated that Cx43 acts as a positive regulator of human chondrocyte reversion to a
less differentiated state. Overactive Cx43 maintains this immature phenotype by
increasing the nuclear translocation of Twist-1 and increasing the expression of tissue
remodelling and proinflammatory agents, such as MMPs and IL-1β, which finally results
in cellular senescence through upregulation of p53/p16INK4a and NF-κB, contributing to
the senescence-associated secretory phenotype (SASP). In addition, Cx43 can modify
the content of the extracellular vesicles probably by facilitating the binding of proteins
and molecules of RNA and DNA involved in different signalling routes. The results
indicate that the deliver of this content seems to control cellular plasticity in nearby and
distant cells. However, downregulation of Cx43 (in chondrocytes and EVs), using the
small molecule oleuropein or a mimetic peptide, led to rediferentiation of OAc into a more
differentiated state, associated with decreased production of MMPs and expression of
proinflammatory factors, such as IL-1ß. This effect results in a reduction in cellular
senescence. Collectively, these results identify a causal Cx43-sensitive circuit in
chondrocytes that regulates dedifferentiation/redifferentiation and senescence, events
critical to wound healing and tissue regeneration. Targeting Cx43 allows immature
chondrocytes to revert to a chondrocyte-specific phenotype and its subsequent recovery
in a predictable manner. These findings support the use of Cx43 as an appropriate
therapeutic target to halt OA progression and to promote cartilage regeneration.
Palabras chave
Cartílago articular-Enfermedades
Conexinas
Artrosis-Investigación
Conexinas
Artrosis-Investigación
Descrición
Programa Oficial de Doutoramento en Bioloxía Celular e Molecular . 5004V01
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