Diseño y estudio de compuestos de rutenio con actividad biológica

Abstract

[Resumo] O presente proxecto aborda a síntese e caracterización estructural de novos compostos de coordinación mono e polinucleares de rutenio derivados de bipiridina e novos compostos organometálicos mononucleares de rutenio derivados de p-cimeno, e un estudo das propiedades citotóxicas y toxicoloxía in vivo co fin de determinar a súa aplicabilidade como axentes antitumorais. A determinación estrutural levouse a cabo mediante análise elemental, espectrometría de masas, RMN de 1H y 31P-{1H}, espectroscopia de IR e UV-Vis, medidas de condutividade, voltametría cíclica e difracción de rayos X de monocristal. Estudiouse a actividade citotóxica dos compostos en distintas liñas de cancro humano, a interacción co ADN como molécula diana e a interacción coa albúmina como sistema de transporte, e o mecanismo de morte celular (apoptose e/ou autofaxia). Levouse a cabo o análise da toxicidade in vivo dos compostos utilizando o modelo de embrión de pez cebra. A finalidade global dos estudos realizados permitiu establecer as relacións entre a estrutura e o comportamento dos compostos como axentes antineoplásicos. Os resultados indican que moitos compostos presentan actividade citotóxica similar e incluso superior ó cis-platino, con una mínima citotoxicidade en células non tumorais e con baixa ou ningunha letalidade no modelo de pez cebra.

[Abstract] This project is based on the synthesis and structural characterization of new mono- and polinuclear coordination compounds of ruthenium derived from bipyridine and new mononuclear organometallic compounds of ruthenium derived from pcymene, and the study of their cytotoxic properties and in vivo toxicology in order to determine their applicability as antitumor agents. The structural determination has been carrie out by elemental analysis, mass spectrometry, 1H and 31P-{1H} NMR, UV-Vis and IR spectroscopy, conductivity measurements, cyclic voltammetry and single-crystal X-Ray difraction. It was evaluated the cytotoxic activity in human cancer cell lines, the interaction with DNA as target molecule and the interaction with albumin as transport system were evaluated. The in vivo toxicology was performed using the zebrafish model. The overall goal of the studies allowed to stablish the relationship between the structure and the behaviour of the compounds as antineoplastic agents. The results obtained results indicate that the compounds show a similar or even higher cytotoxic activity compared with cis-platinum, a minimum cytotoxicity against non-tumour cells as well as low or no lethality in the zebrafish model.

[Resumen] La temática del presente proyecto aborda la síntesis y caracterización de nuevos compuestos mono- y polinucleares de rutenio derivados de bipiridina y nuevos compuestos de rutenio derivados de p-cimeno, para posteriormente estudiar sus aptitudes corno agentes antitumorales_ Con este fin, se estudió la actividad citotóxica de los compuestos en distintas líneas de cáncer humano, cuyos resultados permitieron determinar que perfil estructural permitía una mejora de la actividad_ Como posible forma de actuación de los compuestos sintetizados se realizó un estudio de interacción con el ADN corno posible diana biológica mediante la espectroscopia de ultravioleta visible y la espectroscopia de dicroísmo circular_ Corno posible vía de transporte se estudió la interacción con la albúmina humana_ Los estudios de interacción de los compuestos con el ADN y con la albúmina humana fueron contrastados mediante modelos teóricos de interacción, empleando las estructuras obtenidas a través de difracción de rayos x de monocristal y mediante el cálculo de la optimización estructural de los compuestos_ Para profundizar en el mecanismo de acción de los compuestos se estudió la muerte celular llegándose a la conclusión de que los compuestos estudiados inducen tanto la apoptosis corno la autofagia_ Como el estudio de la toxicidad en modelos in vivo es clave en el desarrollo de fármacos se estudió la toxicidad de los compuestos in vivo en el modelo pez cebra_ La finalidad global de los estudios realizados permitió relacionar la estructura con la actividad de los compuestos y ratificar que el rutenio se establece como candidato alternativo al platino en el tratamiento del cáncer- Así, se han obtenido estructuras que presentan actividad citotóxica similar e incluso superior al Gis-platino con apenas citotoxicidad en células no tumorales y con baja o ninguna letalidad en el modelo de pez cebra.