Caracterización de mutaciones de resistencia asociadas a inhibidores de NS5A en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C

Abstract

[Resumen] La presencia de variantes asociadas a resistencia (VAR) en la región NS5A puede comprometer la eficacia de los antivirales de acción directa (AADs). La resistencia en el virus de la hepatitis C (VHC) está principalmente enfocada para pacientes con VHC y genotipos 1a (G1a) y 3 (G3) con otros factores de peor respuesta (e.j. cirrosis, exposición previa a tratamiento, ARN-VHC>800.000 UI/mL). En este estudio se evaluó, en una cohorte española de pacientes con VHC G1a y G3, la prevalencia de VAR basales en el dominio I de NS5A y su impacto en la optimización de las estrategias terapéuticas actuales. Las VAR se determinaron mediante secuenciación poblacional. Se consideraron como clínicamente relevantes las siguientes VAR: M28A/G/T, Q30D/E/H/G/K/L/R, L31M/V/F, H58D y Y93C/H/N/S para G1a y Y93H para G3. Un total de 232 pacientes fueron incluidos (166 G1a y 66 G3). La prevalencia de VAR a inhibidores de NS5A para pacientes con G1a y G3 fue baja (5,5%) o nula, respectivamente. Una alta proporción de pacientes tenían otros factores de peor respuesta asociados. En general, el número de pacientes que tenían VAR basales a inhibidores de NS5A en combinación con alguno de los otros factores fue bajo y la gran mayoría de los pacientes (G1a>94% y G3 100%) podrían recibir tratamientos estándar de 12 semanas sin ribavirina. El estudio de VAR en la región de NS5A en poblaciones específicas con infección por VHC (e.g. G1a & G3, cirrosis, exposición previa a tratamiento, ARN-VHC>800.000 UI/mL) puede ser útil para optimizar las estrategias terapéuticas basadas en inhibidores de NS5A evitando las toxicidades asociadas a la ribavirina y acortando la duración del tratamiento en la mayoría de los pacientes.

[Resumo] A presenza de variantes asociadas a resistencia (VAR) na rexión NS5A pode comprometer a eficacia dos antivirais de acción directa (AADs). A resistencia no virus da hepatite C (VHC) está principalmente enfocada en pacientes con VHC e xenotipos 1a (G1a) e 3 (G3) con outros factores de peor resposta (e.g. cirrosis, exposición previa a tratamento, ARN-VHC>800.000 UI/mL). Neste estudo avaliouse, nunha cohorte española de doentes con VHC G1a e G3, a prevalencia de VAR basais no dominio I de NS5A e o seu impacto na optimización das estratexias terapéuticas actuais. As VAR determináronse mediante secuenciación poboacional. Consideráronse como clínicamente relevantes as seguintes VAR: M28A/G/T, Q30D/E/H/G/K/L/R, L31M/V/F, H58D e Y93C/H/N/S para G1a e Y93H para G3. Un total de 232 doentes foron incluidos (166 G1a e 66 G3). A prevalencia de VAR a inhibidores de NS5A para doentes con G1a e G3 foi baixa (5,5%) ou nula, respectivamente. Unha alta proporción de doentes tiñan outros factores de peor resposta asociados. En xeral, o número de doentes que tiñan VAR basais a inhibidores de NS5A en combinación con algún dos outros factores foi baixo e a gran maioría dos doentes (G1a>94% e G3 100%) poderían recibir tratamentos estándar de 12 semanas sen ribavirina. O test de VAR na rexión de NS5A en poboacións específicas con infección por VHC (e.g. G1a & G3, cirrosis, exposición previa a tratamento, ARN-VHC>800.000 UI/mL) pode ser útil para optimizar as estratexias terapéuticas baseadas en inhibidores de NS5A evitando as toxicidades asociadas á ribavirina e acurtando a duración do tratamento na maioría dos doentes.

[Abstract] The presence of resistance-associated substitutions (RASs) at NS5A region might compromise the efficacy of Direct Acting Antiviral agents (DAAs). Hepatitis C virus (HCV) resistance at NS5A region is mainly focused on patients with HCV genotypes 1a (G1a) and 3 (G3) with other factors of poor treatment response (i.e. cirrhosis, prior treatment-exposure, or HCV-RNA>800,000 IU/mL). Herein, we evaluated in a Spanish cohort of patients with HCV G1a and G3 the prevalence of RASs at domain I NS5A using population-based sequencing and the impact of RASs on the optimization of current therapeutic strategies. RASs considered as clinically relevant were: M28A/G/T, Q30D/E/H/G/K/L/R, L31M/V/F, H58D and Y93C/H/N/S for G1a and Y93H for G3. A total of 232 patients were included (166 G1a and 66 G3). The overall prevalence of NS5A RASs for G1a and G3 patients was low (5.5%) or null, respectively. A high proportion of patients harbored other factors of poor response. Overall, the rates of patients harboring NS5A RASs in combination with any of the other factors were low and the vast majority of patients (G1a> 94% and G3 100%) could be treated with standard treatments of 12 weeks without ribavirin. Testing NS5A RASs in specific HCV-infected populations (i.e. G1a & G3, cirrhosis, prior treatment experienced, HCV-RNA>800.000 IU/mL) might be useful to optimize current NS5A-based therapies avoiding ribavirin-related toxicities and shortening treatment duration in the majority of patients.