Estudio del quorum sensing en Acinetobacter baumannii: implicaciones clínicas

Abstract

[Resumen] En los últimos años ha crecido el interés en el estudio de la comunicación intercelular bacteriana, la cual juega un papel importante en la regulación de diferentes factores de virulencia. Las bacterias, pueden intercambiar información mediante un proceso conocido como quorum sensing (QS), basado en la expresión y reconocimiento de moléculas señal. Este proceso permite a las bacterias compartir información de su densidad celular y así regular adecuadamente su expresión génica. Por esta razón, el QS podría ser una diana clave para la búsqueda y diseño de nuevas alternativas terapéuticas para el tratamiento de infecciones causadas por patógenos multirresistentes como Acinetobacter baumannii. Este patógeno, además de presentar una resistencia intrínseca a multitud de antibióticos, posee una gran facilidad en la adquisición de elementos genéticos y en el desarrollo de mutaciones convirtiéndolo en uno de los principales microorganismos causantes de infecciones nosocomiales en todo el mundo. La inhibición de la comunicación entre bacterias conocida como quorum quenching puede llevarse a cabo a través de diferentes vías, como la inhibición en la síntesis de las moléculas señal, la intercepción de estas mediante degradación enzimática (a través de acilasas o lactonasas) o mediante el empleo de antagonistas del receptor de las mismas. En la presente tesis doctoral se estudian los sistemas de quorum sensing/quorum quenching en diferentes cepas clínicas de A. baumannii y su relación con diversas condiciones de estrés (respuesta ROS, sales biliares y fagos en estado lisogénico/ lítico), con la finalidad de desarrollar nuevas terapias antiinfecciosas (conocidas como terapias antivirulentas) que permitan inhibir la movilidad bacteriana, la formación de biofilm y por tanto el desarrollo de infección.

[Resumo] Nos últimos anos medrou o interese no estudo da comunicación intercelular bacteriana, a cal xoga un papel importante na regulación de diferentes factores de virulencia. As bacterias poden intercambiar información mediante un proceso coñecido como quorum sensing (QS), baseado na expresión e recoñecemento de moléculas sinal. Este proceso permite ás bacterias compartir información da súa densidade celular e así regular adecuadamente a súa expresión xénica. Por esta razón, o QS podería ser unha diana clave para a procura e deseño de novas alternativas terapéuticas para o tratamento de infeccións causadas por patóxenos multirresistentes como Acinetobacter baumannii. Este patóxeno, ademáis de presentar unha resistencia intrínseca a multitude de antibióticos, posúe unha gran facilidade na adquisición de elementos xenéticos e no desenvolvemento de mutacións converténdoo nun dos principais microorganismos causantes de infeccións nosocomiais en todo o mundo. A inhibición da comunicación entre bacterias coñecida como quorum quenching pode levarse a cabo a través de diferentes vías como a inhibición na síntese das moléculas sinal, a intercepción destas mediante degradación enzimática (a través de acilasas ou lactonasas) ou mediante o emprego de antagonistas do receptor das mesmas. Na presente tese de doutoramento, estúdanse os sistemas de quorum sensing/quorum quenching en diferentes cepas clínicas de A. baumannii e a súa relación con diversas condicións de estrés (resposta ROS, sales biliares e fagos en estado lisoxénico/lítico), coa finalidade de desenvolver novas terapias antiinfecciosas (conocidas como terapias antivirulentas) que permitan inhibir a movilidade bacteriana, a formación de biofilm e, polo tanto, o desenvolvemento da infección.

[Abstract] In recent years, bacterial intercellular communication, which plays an important role in the regulation of different virulence factors, has been of great interest. Bacteria are able to exchange information using cell-to cell communication systems, known as quorum sensing (QS), based in chemical signaling molecules. This process allows the bacteria to share information about cell density and regulate gene expression accordingly. Therefore, QS could be a key target to seek and to design new therapeutic alternatives for the treatment of infections caused by multidrug resistant pathogens, such as Acinetobacter baumannii. This pathogen not only shows an intrinsic resistance to a multitude of antibiotics, but also possesses a great facility to acquire genetic elements and/or mutations increasing its multidrug resistance phenotype, which makes it one of the main microorganisms that cause nosocomial infections worldwide. Inhibition of communication between bacteria (quorum quenching) may be performed by different approaches such as inhibition of signal molecules synthesis, interference of these signal molecules by enzymatic degradation (by acylase or lactones) or by using receptor antagonists of these signal molecules. In the present doctoral thesis, the quorum sensing/quorum quenching systems of different clinical strains of A. baumannii and their relationship with various stress conditions (ROS response, bile salts and lytic/lysogenic phages) are studied in order to develop new anti-infective therapies (known as anti-viral therapies) that allow inhibiting bacterial mobility, biofilm formation and thus the development of infection.