Mechanistic study of structural effects on nucleophilic substitution reactions at sulfonyl centers

Abstract

[Abstract] Nucleophilic substitution processes at the sulphur atom of arenesulfonyl compounds have been the subject of numerous discussions among experts for many years. This is due to the ambiguity of the solvolysis mechanism, which is often treated as a bimolecular with different symmetry at the transition state, catalytic assistance of the solvent, a possible rearrangement during the nucleophilic attack, etc. In the last years, the problem has become more complicated by the study of these reactions involving sterically overloaded sulfonyl systems in which the attack on the sulphur atom presumably is inhibited by the presence of ortho-alkyl groups. However, researchers have paid little attention to the solvolysis of sterically hindered aromatic sulfo derivatives, particularly to arenesulfonyl acid derivatives. Hindered substrates based on derivatives of benzenesulfonyl chlorides show a significant increase in reactivity, and disagree with the classical criteria on the electronic effect of the substituents on the reaction rate of the SN2 process. Nevertheless, it is clear that sterically hindered derivatives of aromatic sulfonic acids have a number of kinetic features that allow having doubts on the existing classical point of view on the mechanism of nucleophilic substitution at sulfonyl atom, and assume the existence of the so called "Positive steric effect" putting these compounds in the category of abnormally reactive. Such “positive ortho-effect” has been widely omitted in the literature with the exception of the neutral hydrolysis of hindered arenesulfonyl chlorides in dioxane-water mixtures. This research is dedicated to the chemical kinetic study of the origin of the positive ortho-effect in the hindered arenesulfonyl chlorides solvolysis. To answer the question on the role of the substrate structure on the reactivity the following central issues should be unravelled: 1. The influence of solvent composition, the nature and the position of the substituents in hindered and unhindered substrates and the nature of the nucleophile on the reaction rate and the substitution kinetic mechanism 2. The values of the thermodynamic transition state parameters in different alcohols (methanol, ethanol, propanol and iso-propanol). 3. The leaving group effect, the secondary kinetic isotope effect (SKIE) and the solvent isotope effect (SIE) on the alcoholysis conditions. Structure and purity of the obtained sulfonyl compounds were confirmed by 1H and 13C NMR spectroscopy and monocrystal X-ray diffraction. Kinetic studies were carried out spectrophotometrically under pseudo-first order with respect to the nucleophile on a Cary 1E UV-Vis spectrophotometer, in a thermostated quartz cuvette l=1 cm, temperature range 303-323K. The alcoholysis of arenesulfonyl chlorides X-ArSO2Cl at 323 K (X=H-, 4-Me-, 4-t-Bu-, 4-Cl-, 4-Br-, 3-NO2-, 2,4,6-Me3-, 2,4,6-Et3-, 2,4,6-i-Pr3-, 2-Me-, 2,4-Me2-, 2,5-Me2-, 2-Me-5-t-Bu-, 2,6-Me2-4-t-Bu-, 2,3,5,6-Me4-, 2-Me-5-NO2-, 2,4-Me2-5-NO2-, 2,4,6-Me3-3-NO2- and 2,4,6-(OMe)3) in methanol, ethanol, propanol and iso-propanol was studied. The obtained kinetic data were analyzed, by the linear regression, using the following models: Hammett equation, Arrhenius equation, Grunwald–Winstein equation, Brønsted equation and Kirkwood function. The electronic nature of the X substituent has ambiguous effect. The process in unbranched alcohols is quite similar: an increase of electron withdrawing properties of the Х substituents in unhindered compounds leads to lower reactivity. The solvolysis by iso-propyl alcohol shows the opposite tendency. On the other hand, sterically-hindered compounds show anomalous acceleration for all alcohols All studied compounds demonstrate similar thermodynamic activation parameters (large negative activation entropy values, and low, and similar, activation enthalpy values) and it is also common the existence of good logkT1 vs. logkT2 correlations, i.e. isokinetic dependences. Studied substrates are characterized by low values of the leaving group effect (kBr/kCl = 4 – 6). The observed SIE is ca. 1.35 for ethanolysis, comparable to literature data. No SKIE was observed when hydrogens of the ortho-alkyl groups are replaced by deuteriums.The reaction order of the nucleophile varies between 2 and 3 in all alcohols. Electron withdrawing substituents tend to decrease both the sensitivity to the ionizing power of solvent and the Brønsted exponent, whereas electron-donor ones increase them. All previous indirect evidences on the mechanism of solvolysis of arenesulfonyl chlorides (kinetic rate laws, kinetic isotope effect, change of the nucleophile, solvent, etc.), as well as the X-ray structures, the presence of isokinetic dependency and the similar thermodynamic activation parameters for all the investigated series of substrates point to a single bimolecular mechanism of substitution similar to SN2 involving the of at least a second molecule of the solvent by the general base catalysis type, and likely the formation of a cyclic transition state. In conclusion, it follows that the positive steric effect is a complex phenomenon that implies the formation of a cyclic TS structure, likely generated by a frontal attack of the nucleophile, the alcohol, and stabilized by additional nonbonded interactions between the o-methyl hydrogens and the oxygen atoms of the sulfonyl group.

[Resumen]Durante muchos años los procesos de sustitución nucleófila en el átomo de azufre de arenosulfonilos han sido objeto de numerosas discusiones entre expertos. Ello es debido a las ambigüedades halladas en el mecanismo de su solvólisis, el cual a menudo es tratado como bimolecular con diferente simetría en el estado de transición, asistencia catalítica del disolvente y el posible reordenamiento durante el ataque nucleofílico, etc. En los últimos años el tema se ha complicado con el estudio de estas reacciones involucrando sistemas sulfonilo estéricamente congestionados en los que el ataque sobre el átomo de azufre presumiblemente es inhibido por la presencia de grupos alquilo en orto. Sin embargo los investigadores han prestado escasa atención a la solvólisis de compuestos aromáticos de sulfonilo, estéricamente congestionados, particularmente a los derivados de ácidos arenosulfonilos. Los sustratos con impedimento estérico derivados de los cloruros de arenosulfonilo muestran un notable aumento de reactividad, apartándose del criterio clásico sobre el efecto electrónico de los sustituyentes sobre la velocidad de reacción de los procesos SN2. Sin embargo, es evidente que los derivados, con impedimento estérico, de ácidos sulfónicos aromáticos presentan una serie de características cinéticas que hacen dudar de la visión clásica sobre los mecanismos de sustitución nucleófila en el átomo de azufre del grupo sulfonilo, y permiten hablar del así llamado “efecto estérico positivo”, con lo que sitúan dichos compuestos en la categoría de anormalmente reactivos. Tal “efecto estérico positivo” ha sido generalmente omitido en la bibliografía con la excepción de la hidrólisis de cloruros de arenosulfonilos, estéricamente congestionados, en mezclas dioxano-agua. Esta investigación se ha centrado en el estudio cinetoquímico del origen del efecto orto positivo en la solvólisis de cloruros de arenosulfonilo, estéricamente congestionados. Para responder la cuestión del papel de la estructura de estos sustratos sobre la reactividad los siguientes aspectos fundamentales han de ser aclarados: 1. La influencia de la composición del disolvente, la naturaleza y la posición de los sustituyentes en el sustrato y la naturaleza del nucleófilo en la velocidad de reacción y en el mecanismo cinético de la misma. 2. Los valores de los parámetros termodinámicos de activación en diferentes alcoholes (metanol, etanol, propanol e iso-propanol). 3. El efecto del grupo saliente, el efecto isotópico secundario (SKIE) y el efecto isotópico del disolvente (SIE) sobre las condiciones de la alcoholisis. La estructura y pureza de los compuestos sulfonilo obtenidos fue confirmada por espectroscopia RMN 1H y 13C, y por difracción de rayos X de monocristal. Los estudios cinéticos se llevaron a cabo espectrofotométricamente en condiciones de pseudo-orden uno con respecto al nucleófilo en un espectrofotómetro UV-Vis Cary 1E con cubetas de cuarzo termostatizable, l=1 cm, intervalo de temperatura 303-323K. Se estudió la alcoholisis de los siguientes cloruros de arenosulfonilo: XArSO2Cl at 323 K (X=H-, 4-Me-, 4-t-Bu-, 4-Cl-, 4-Br-, 3-NO2-, 2,4,6-Me3-, 2,4,6- Et3-, 2,4,6-i-Pr3-, 2-Me-, 2,4-Me2-, 2,5-Me2-, 2-Me-5-t-Bu-, 2,6-Me2-4-t-Bu-, 2,3,5,6-Me4-, 2-Me-5-NO2-, 2,4-Me2-5-NO2-, 2,4,6-Me3-3-NO2- and 2,4,6- (OMe)3) en metanol, etanol, propanol e iso-propanol. Los datos cinéticos obtenidos se analizaron, mediante regresión lineal, con los siguientes modelos: ecuación de Hammett, ecuación de Arrhenius, ecuación de Grunwald–Winstein, ecuación de Brønsted y función de Kirkwood. Los sustituyentes X presentan un efecto ambiguo. El proceso en alcoholes lineales es muy similar: según aumenta la capacidad de retirar carga del sustituyente, en compuestos sin impedimento estérico, la reactividad disminuye. La solvólisis en iso-propanol muestra la tendencia contraria. Por otra parte, los compuestos estéricamente congestionados muestran una aceleración anómala en todos los alcoholes. Todos los compuestos estudiados muestran similares parámetros termodinámicos de activación (grandes valores negativos de entropía, y bajos valores de entalpía), siendo también común la existencia de buenas correlaciones logkT1 vs. logkT2, es decir, dependencias isocinéticas. Los sustratos estudiados presentan pequeños valores del efecto del grupo saliente (kBr/kCl = 4 – 6). El valor del SIE está en el entorno de 1.35 para la etanolisis, similar a lo que figura en la bibliografía. No se observa SKIE cuando los hidrógenos de los grupos alquilo en orto se reemplazan por deuterios. El orden de reacción del nucleófilo varia entre 2 y 3 en todos los alcoholes. Los sustituyentes que retiran carga tienden a reducir tanto el efecto de disolventes que generan iones como el exponente de Brønsted, mientras que los que ceden carga producen el efecto contrario. Todas las evidencias previas, indirectas, sobre el mecanismo de solvólisis de cloruros de arenosulfonilo (ecuaciones cinéticas de velocidad, efectos isotópicos cinéticos, cambio de nucleófilo, de disolvente, etc.) así como las estructuras de difracción de rayos X, la existencia de dependencias isocinéticas y los similares valores de los parámetros termodinámicos de activación para todos los sustratos estudiados apuntan a un único mecanismo de sustitución bimolecular similar a SN2 involucrando la asistencia nucleófila de al menos una segunda molécula de disolvente mediante catálisis general básica, y probablemente la formación de un estado de transición cíclico. En conclusión se puede decir que el efecto estérico positive es un fenómeno complejo que consiste en la formación de un estado de transición cíclico, generado por un ataque frontal del nucleófilo, el alcohol, que es estabilizado por interacción no covalente entre los hidrógenos del, o de los, grupo metilo en orto y los átomos de oxígeno del grupo sulfonilo.

[Resumo]Durante moitos anos os procesos de substitución nucleófila no átomo de sofre de arenosulfonilos teñen sido obxecto de numerosas discusións entre expertos. Elo é debido ás ambigüidades atopadas no mecanismo da súa solvólise, a que a miúdo é tratada como bimolecular con diferente simetría no estado de transición, asistencia catalítica do disolvente e o posible reordenamento durante o ataque nucleofílico, etc. Nos últimos anos o tema tense complicado co estudio destas reaccións involucrando sistemas sulfonilo estéricamente conxestionados nos que o ataque sobre o átomo de sofre presumiblemente é inhibido pola presenza de grupos alquilo en orto. Nembargante os investigadores teñen prestado escasa atención á solvólise de compostos aromáticos de sulfonilo, estéricamente conxestionados, particularmente os derivados de ácidos arenosulfonilos. Os substratos con impedimento estérico derivados dos cloruros de arenosulfonilo amosan un notable aumento de reactividade, apartándose do criterio clásico sobre o efecto electrónico dos substituinte sobre a velocidade de reacción dos procesos SN2. É evidente que os derivados, con impedimento estérico, de ácidos sulfónicos aromáticos presentan unha serie de características cinéticas que fan dubidar da visión clásica sobre os mecanismos de substitución nucleófila no átomo de sofre do grupo sulfonilo, e permiten falar do así chamado “efecto estérico positivo”, co o que sitúan ditos compostos na categoría de anormalmente reactivos. Tal “efecto estérico positivo” ten sido xeralmente omitido na bibliografía coa excepción da hidrólise de cloruros de arenosulfonilos, estéricamente conxestionados, en mesturas dioxan-auga. Esta investigación céntrase no estudio cinetoquímico da orixe do efecto orto positivo na solvólise de cloruros de arenosulfonilo, estéricamente conxestionados. Para respostar á cuestión do papel da estrutura destes substratos sobre a reactividade os seguintes aspectos fundamentais teñen que ser clarexados: 1. A influencia da composición do disolvente, a naturaliza e a posición dos substituinte no substrato e a natureza do nucleófilo na velocidade da reacción e no mecanismo cinético da mesma. 2. Os valores dos parámetros termodinámicos de activación en diferentes alcohois (metanol, etanol, propanol e iso-propanol). 3. O efecto do grupo saínte, o efecto isotópico secundario (SKIE) e o efecto isotópico do disolvente (SIE) sobre as condicións da alcoholise. La estrutura e pureza dos compostos sulfonilo obtidos foi confirmada por espectroscopia RMN 1H e 13C, e por difracción de raios X de monocristal. Os estudios cinéticos leváronse a cabo espectrofotométricamente en condicións de pseudo-orden un con respecto o nucleófilo nun espectrofotómetro UV-Vis Cary 1E con cubetas de cuarzo termostatizable, l=1 cm, intervalo de temperatura 303-323K. Estudouse a alcoholise dos seguintes cloruros de arenosulfonilo: X-ArSO2Cl at 323 K (X=H-, 4-Me-, 4-t-Bu-, 4-Cl-, 4-Br-, 3-NO2-, 2,4,6-Me3-, 2,4,6-Et3-, 2,4,6-i-Pr3-, 2-Me-, 2,4-Me2-, 2,5-Me2-, 2-Me-5-t-Bu-, 2,6-Me2-4-t-Bu-, 2,3,5,6- Me4-, 2-Me-5-NO2-, 2,4-Me2-5-NO2-, 2,4,6-Me3-3-NO2- and 2,4,6-(OMe)3) en metanol, etanol, propanol e iso-propanol. Os datos cinéticos obtidos analizáronse, mediante regresión linear, cos seguintes modelos: ecuación de Hammett, ecuación de Arrhenius, ecuación de Grunwald–Winstein, ecuación de Brønsted e función de Kirkwood. Os substituintes X presentan un efecto ambiguo. O proceso en alcohois lineais é moi similar: o aumenta-la capacidade de retirar carga do substituinte, en compostos sen impedimento estérico, a reactividade diminúe. A solvólise en isopropanol amosa a tendencia contraria. Por outra banda, os compostos estéricamente conxestionados amosan unha aceleración anómala en tódolos alcohois. Tódolos compostos estudados amosan similares parámetros termodinámicos de activación (grandes valores negativos de entropía, e baixos valores de entalpía), sendo tamén común a existencia de boas correlacións logkT1 vs. logkT2, é dicir, dependencias isocinéticas. Os substratos estudados presentan pequenos valores do efecto do grupo saínte (kBr/kCl = 4 – 6). O valor do SIE está no entorno de 1.35 para a etanolise, similar o que figura na bibliografía. Non se observa SKIE cando os hidróxenos dos grupos alquilo en orto reemprázanse por deuterios. O orden de reacción do nucleófilo varia entre 2 e 3 en tódolos alcohois. Os substituintes que retiran carga tenden a reducir tanto o efecto de disolventes que xeran ións como o expoñente de Brønsted, namentres que os que ceden carga producen o efecto contrario. Todas as evidencias previas, indirectas, sobre o mecanismo de solvólise de cloruros de arenosulfonilo (ecuacións cinéticas de velocidade, efectos isotópicos cinéticos, cambio de nucleófilo, de disolvente, etc.) así como as estruturas de difracción de raios X, a existencia de dependencias isocinéticas e os similares valores dos parámetros termodinámicos de activación para tódolos substratos estudados apuntan a un único mecanismo de substitución bimolecular similar a SN2 involucrando a asistencia nucleófila de alúmenos unha segunda molécula de disolvente mediante catálise xeral básica, e probablemente a formación dun estado de transición cíclico. En conclusión pódese dicir que o efecto estérico positivo é un fenómeno complexo que consiste na formación dun estado de transición cíclico, xerado polo ataque frontal do nucleófilo, o alcol, que é estabilizado pola interacción non covalente entre os hidróxenos do, ou dos, grupo metilo en orto e os átomos de osíxeno do grupo sulfonilo.