Complejos metálicos de iones de transición con un ligando macrocíclico reforzado : ¿Nuevos agentes de contraste para IRM?

Abstract

[Resumen] En el Trabajo de Fin de Grado recogido en la presente memoria se ha preparado y caracterizado un ligando macrocíclico reforzado en posesión de dos grupos acetamida (L1). Esta plataforma ha sido empleada para la formación de complejos con los iones de transición Mn2+, Co3+, Ni2+ y Zn2+. La síntesis de los complejos requirió en general el uso de condiciones enérgicas (temperaturas elevadas y tiempos de reacción prolongados), así como la ausencia de contraiones con capacidad coordinante como el anión cloruro. La estructura en disolución de los mismos ha sido estudiada tanto por espectroscopia de RMN como por cálculos DFT, los cuales revelan geometrías octaédricas distorsionadas. Los complejos paramagnéticos de los iones divalentes de Co2+ y Ni2+ con sistemas tetraazamacrocíclicos reforzados provistos de grupos colgantes acetamida presentan un interés particular en cuanto su aplicación como agentes de contraste tipo CEST, debido a la presencia de protones susceptibles de sufrir fenómenos de intercambio con las moléculas de agua del disolvente. Estudios preliminares demuestran que el complejo de Ni2+ proporciona efecto CEST al saturar la frecuencia de resonancia de los protones acetamida. Además los complejos de Co2+/Co3+ presentan una ventaja adicional, dado que se espera que puedan utilizarse como sistema PARACEST con respuesta redox, donde el agente de contraste sería activo en su forma divalente e inactivo en la forma trivalente. Se realizó un estudio electroquímico y de RMN del complejo de Co3+ con el fin de evaluar la capacidad del ligando para estabilizar el estado de oxidación divalente de este ion metálico en disolución acuosa y así valorar su posible aplicación como sonda redox en sistemas biológicos. El ligando en efecto estabiliza al ion cobalto en sus estados de oxidación divalente y trivalente, ya que el complejo [Co(L1)]3+ muestra un voltamograma cíclico quasireversible con un potencial de semionda de -197 mV (con respecto al electrodo de referencia Ag/AgCl).

[Resumo] No Traballo de Fin de Grao recollido na presente memoria, preparouse e caracterizouse un ligando macrocíclico reforzado en posesión de dous grupos acetamida (L1). Dita plataforma empregouse para a formación de complexos cos ións de transición Mn2+, Co3+, Ni2+ e Zn2+. A síntese dos complexos requiriu en xeral o emprego de condicións enérxicas (temperaturas elevadas e tempos de reacción longos), así como a ausencia de contraións con capacidade coordinativa como o anión cloruro. A estrutura en disolución dos mesmos foi estudada tanto por espectroscopia de RMN como por cálculos DFT, que poñen de manifesto xeometrías octaédricas distorsionadas. Os complexos paramagnéticos dos ións divalentes de Co2+ e Ni2+ con sistemas tetraazamacrocíclicos reforzados provistos de grupos colgantes acetamida presentan un interese particular na súa aplicación como axentes de contraste tipo CEST, debido a presenza de protóns susceptibles de sufrir fenómenos de intercambio coas moléculas de auga do disolvente. Estudos preliminares demostran que o complexo de Ni2+ proporciona efecto CEST ao saturar a frecuencia de resonancia dos protóns acetamida. Ademais os complexos de Co2+/Co3+ presentan unha vantaxe adicional, xa que se espera que poidan empregarse como sistemas PARACEST con resposta redox, onde o axente de contraste sexa activo na súa forma divalente e inactivo na forma trivalente. Realizouse un estudo electroquímico e de RMN do complexo de Co3+ co fin de avaliar a capacidade do ligando para estabilizar o estado de oxidación divalente deste ion metálico en disolución acuosa e así determinar a súa posible aplicación como sonda redox en sistemas biolóxicos. O ligando estabiliza o ion de cobalto nos seus estados de oxidación divalente e trivalente, xa que o complexo [Co(L1)]3+ mostra un voltamograma cíclico cuasereversible cun potencial de semionda de –197 mV (con respecto ao electrodo de referencia Ag/AgCl).

[Abstract] The Project described in this report presents the synthesis and characterization of a reinforced macrocyclic ligand containing two acetamide pendant arms (L1). This macrocyclic platform was used to prepare complexes with the transition metal ions Mn2+, Co3+, Ni2+ and Zn2+. The synthesis of the complexes required very harsh conditions (high temperatures and long reaction times), as well as the absence of strongly coordinating anions such as chloride. The structure of the complexes in solution was investigated by using NMR spectroscopy and DFT calculations, which revealed distorted octahedral geometries. The paramagnetic complexes of the divalent Co2+ and Ni2+ ions with reinforced tetraazamacrocyclic ligands containing acetamide pendants are particularly interesting for their potential application as CEST contrast agents, thanks to the presence of protons that may undergo chemical exchange with the bulk water. Preliminary studies show that the Ni2+ complex provides a sizeable CEST effect upon saturation of the resonance due to the acetamide protons. Furthermore, the de Co2+/Co3+ complexes present an additional potential application as redox-responsive PARACEST agents, where the complex with the trivalent ion is silent and that of Co2+ provides CEST response. We carried out a NMR and electrochemical study to assess the ability of the ligand to stabilize Co2+, and thus test the potential of this compound as a redox probe in biological systems. Indeed, the ligand stabilized cobalt in both the divalent and trivalent oxidation states, as the [Co(L1)]3+ complex presents a quasireversible cyclic voltrammogram with a half-wave potential of –197 mV (versus Ag/AgCl).