Implicaciones patológicas del desequilibrio redox : estudio del papel de la mitocondria en el proceso inflamatorio del sinoviocito y estudio de la participación de Nrf2 en la capacidad angiogénica endotelial

Abstract

[Resumen] En este trabajo se ha estudiado la implicación del estrés oxidativo en la artritis reumatoide (AR) y en la disfunción vascular asociada al envejecimiento. En la AR, caracterizada por la inflamación en el tejido sinovial, se han encontrado alteraciones mitocondriales que pueden participar en el curso de la enfermedad. En este trabajo se investigó la relación entre la disfunción mitocondrial de los sinoviocitos humanos con el grado de inflamación. Se observó que la inhibición de la función mitocondrial induce la respuesta inflamatoria en los sinoviocitos en cuanto a inducción de estrés oxidativo y producción de los mediadores inflamatorios COX-2, PGE2 e IL-8. Además, agrava la respuesta inflamatoria inducida por IL-1β y promueve la angiogénesis. El polifenol natural resveratrol fue capaz de prevenir los efectos de la disfunción mitocondrial. Por otra parte, durante el envejecimiento se ha descrito una disminución en la actividad del factor de respuesta antioxidante Nrf2 y una respuesta angiogénica deteriorada que afecta a la microcirculación en ciertos tejidos. En este trabajo se determinó si la disfunción de la actividad Nrf2 afecta a la capacidad angiogénica de células endoteliales de arteria coronaria. Se ha encontrado que el silenciamiento de Nrf2 en estas células inhibe los procesos angiogénicos de migración, proliferación, adhesión y formación de tubos, y que además sensibiliza a las células endoteliales a la muerte por apoptosis.

[Resumo] Neste traballo estudiouse a implicación do estrés oxidativo na artrite reumatoide (AR) e na disfunción vascular asociada ao envellecemento. Na AR, caracterizada pola inflamación no tecido sinovial, encontráronse alteracións mitocondriais que poden participar no curso da enfermidade. Neste traballo investigouse a relación entre a disfunción mitocondrial dos sinoviocitos humanos co grao de inflamación. Observouse que a inhibición da función mitocondrial induce a resposta inflamatoria nos sinoviocitos en canto a inducción de estrés oxidativo e producción dos mediadores inflamatorios COX-2, PGE2 e IL-8. Ademáis, agrava a resposta inflamatoria inducida por IL-1β e promove a anxioxénese. O polifenol natural resveratrol foi capaz de previr os efectos da disfunción mitocondrial. Por outra parte, durante o envellecemento tense descrito unha disminución na actividade do factor de resposta antioxidante Nrf2 e unha resposta anxioxénica deteriorada que afecta á microcirculación en certos tecidos. Neste traballo determinouse se a disfunción da actividade Nrf2 afecta á capacidade anxioxénica de células endoteliales de arteria coronaria. Encontrouse que o silenciamento de Nrf2 nestas células inhibe os procesos anxioxénicos de migración, proliferación, adhesión e formación de tubos, e que ademáis sensibiliza ás células endoteliales á morte por apoptose.

[Abstract] In this work, involvement of oxidative stress in rheumatoid arthritis (RA) and age-related vascular dysfunction has been studied. In RA, characterized by synovial inflammation, mitochondrial alterations that might participate in the course of the disease have been found. In this work, the link between mitochondrial dysfunction in human synoviocytes and the inflammation level has been investigated. Inhibition of mitochondrial function has been found to induce the inflammatory response in synoviocytes in terms of oxidative stress induction and production of the inflammatory mediators COX-2, PGE2 and IL-8. Besides, it aggravates the inflammatory response induced by IL-1β and promotes angiogenesis. The natural polyphenol resveratrol was able to prevent the effects of mitochondrial dysfunction. On the other hand, during aging it has been described a diminished activity of the antioxidant response factor Nrf2 and an impaired angiogenic response that affects microcirculation in several tissues. In this work, we determined whether impaired Nrf2 activity affects angiogenic capacity of coronary artery endothelial cells. It was found that Nrf2 dysfunction impairs angiogenic processes of migration, proliferation, adhesion, and tube formation. Besides, it sensitizes endothelial cells to apoptotic death.