Síntesis de iminoazúcares a partir de glicina y tetrosas

Abstract

[Resumen] Los iminoazúcares son análogos de los azúcares en donde un átomo de nitrógeno reemplaza al oxígeno del anillo. Los iminoazúcares son moléculas de gran interés farmacológico, pues se encuentran entre los inhibidores más potentes de enzimas de gran importancia biológica, como son las glicosidasas y las glicosiltransferasas. En este trabajo se han sintetizado varios iminoazúcares con anillos de 5 ó 6 miembros, del tipo 2,5-didesoxi-2,5-iminohexitol y 1,5-didesoxi- 1,5-iminohexitol, respectivamente, haciendo uso de una adición aldólica de aniones derivados de la glicina sobre 2,3- ó 2,4-O-alquilidén derivados de las tetrosas. En primer lugar se han estudiado las reacciones de azaenolatos derivados de éteres de bislactima de Schöllkopf con 2,3- ó 2,4-O-alquilidén derivados de las tetrosas. La estereoselectividad de estas reacciones se determina mediante un doble proceso de inducción asimétrica, que depende de la configuración relativa de los componentes de reacción. Se ha analizado la influencia del contraión metálico del azaenolato y del grupo protector del hidroxialdehído en el rendimiento y el resultado estereoquímico de la reacción, tanto en las situaciones de configuración complementaria como no complementaria. Por otra parte, con la intención de potenciar la aplicabilidad a escala industrial de nuestra metodología aldólica para la síntesis de iminoazúcares, se han estudiado las reacciones de la imina de O´Donnell y la 4-O-bencil-2,3-O-isopropilidén-L-treosa con catálisis por sales derivadas de N-antracenilmetil-cinconinio o N-antracenilmetil-cinconidinio. Se ha analizado la influencia de la carga del catalizador, la naturaleza de la base, la temperatura y el disolvente en el rendimiento y la estereoselectividad del proceso. Por último se han desarrollado metodologías eficientes para la transformación de los aminoaldoles derivados de glicina y las 2,3- ó 2,4-Oalquilidéntetrosas en iminoazúcares de interés farmacológico, haciendo uso de procesos de alquilación intramolecular del grupo amino para alcanzar la ciclación, bien por sustitución nucleófila o por aminación reductora

[Resumo] Os iminoazúcares son análogos dos azucáres onde un átomo de nitróxeno substitúe ao osíxeno do anel. Os iminoazúcares son moléculas de grande interese farmacolóxico, pois se atopan entre os inhibidores máis potentes de enzimas de grande importancia biolóxica, como son as glicosidasas e as glicosiltransferasas. Neste traballo sintetizáronse varios iminoazúcares con aneis de 5 ou 6 membros, do tipo 2,5-didesoxi-2,5-iminohexitol e 1,5-didesoxi-1,5-iminohexitol, respectivamente, facendo uso dunha adición aldólica de anións derivados da glicina sobre 2,3- ou 2,4-O-alquilidén derivados das tetrosas. En primeiro lugar estudáronse as reaccións de azaenolatos derivados de éteres de bislactima de Schöllkopf con 2,3- ou 2,4-O-alquilidén derivados das tetrosas. A estereoselectividade destas reaccións determínase mediante un dobre proceso de indución asimétrica, que depende da configuración relativa dos compoñentes de reacción. Analizouse a influencia do contraión metálico do azaenolato e do grupo protector do hidroxialdehído no rendemento e o resultado estereoquímico da reacción, tanto nas situacións de configuración complementaria como non complementaria. Por outra banda, coa intención de potenciar a aplicabilidade a escala industrial da nosa metodoloxía aldólica para a síntese de iminoazúcares, estudáronse as reaccións da imina de O´Donnell e a 4-O-bencil-2,3-Oisopropilidén- L-treosa con catálisis por sales derivados de N-antracenilmetilcinconinio ou N-antracenilmetil-cinconidinio. Analizouse a influencia da carga do catalizador, a natureza da base, a temperatura e o disolvente no rendemento e a estereoselectividade do proceso. Para rematar desenvolvéronse metodoloxías eficientes para a transformación dos aminoaldoles derivados de glicina e as 2,3- ou 2,4-O-alquilidéntetrosas en iminoazúcares de interese farmacolóxico, facendo uso de procesos de alquilación intramolecular do grupo amino para alcanzar a ciclación, ben por substitución nucleófila ou por aminación redutora.

[Abstract] Imino sugars are sugar mimics in which the oxygen in the ring is replaced by nitrogen. Imino sugars have a huge pharmacological potential as they are considered among the most potent inhibitors of glycosidases and glycosyltransferases, enzymes which are essential for survival. In this work several iminosugars, with either 5 or 6 members in the ring (belonging to the 2,5- dideoxy-2,5-iminohexitol or the 1,5-dideoxy-1,5-iminohexitol class, respectively) have been synthesized making use of aldol reactions between glycine derived anions and 2,3- or 2,4-O-alkylidene-derivatives of tetroses. Firstly, reactions of azaenolates derived from Schöllkopf´s bislactim ether with 2,3- or 2,4-alkylidenederivatives of tetroses have been studied. The stereoselectivity of these reactions was found determined by a double asymmetric induction process, which is dependent on the relative configuration of the reaction partners. The influence of the metallic counterion and the protecting group for the hydroxyaldehyde in the yield and the stereochemical outcome of the reaction has been analyzed, both for the matched and the mismatched pairs. Secondly, to increase the applicability of our aldol methodology for the synthesis of iminosugars in the industrial scale, the reactions between O´Donnell imine and 4-O-benzyl-2,3-O-isopropylidene-Lthreose catalyzed by ammonium salts derived from N-anthracenylmethylcinchoninium or cinchonidinium have been studied. In this case, we have analyzed the influence of the catalyst loading, the nature of the base, the temperature and the solvent in the yield and the stereoselectivity of the process. Finally, efficient methodologies for the conversion of the aldol products derived from glycine and 2,3- or 2,4-alkylidenetetroses into the imino sugars of pharmacological interest have been developed, making use of intramolecular alkylation process of the nitrogen to achieve cyclization, which were based on either nucleophilic substitutions or reductive aminations