Nuevos inhibidores de β-lactamasas frente a patógenos gram negativos multirresistentes

Abstract

[Resumo] As especies Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e a orde Enterobacterales son categorizados como patóxenos de prioridade crítica para o desenvolvemento de novos antimicrobianos. O grupo de antibióticos máis utilizado é o dos antibióticos β-lactámicos. Sendo as cefalosporinas e os carbapenems os de maior espectro de actividade. O uso destes antibióticos vese comprometido pola aparición e diseminación de β-lactamasas de espectro ampliado (BLEAs) e carbapenemasas. Unha opción para manter a actividade destes β-lactámicos é a utilización de inhibidores de β-lactamasas. Nesta Tese Doutoral determinouse a boa actividade do LN-1-255, unha penicilín sulfona en fase preclínica, fronte ás carbapenemasas OXA-48 de Enterobacterales e as principais β-lactamasas de clase D que hidrolizan carbapenems (CHDLs) de A. baumannii. Isto último tamén se demostrou en ensaios in vivo, onde a combinación de imipenem e LN-1- 255 diminuíu considerablemente a carga bacteriana. Por outra banda, tanto o LN-1-255 como dous derivados do mesmo demostraron ser capaces de inhibir a PDC-1 de P. aeruginosa, permitindo recuperar a actividade da ceftazidima. Finalmente demostrouse a eficacia das combinacións imipenem/relebactam, recentemente aprobada, cefepima/zidebactam e cefepima/taniborbactam, en fase clínica III, fronte a un estudo multicéntrico nacional de Enterobacterales produtores de carbapenemasas.

[Resumen] Las especies Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y el orden Enterobacterales son categorizados como patógenos de prioridad crítica para el desarrollo de nuevos antimicrobianos. El grupo de antibióticos más utilizado es el de los antibióticos β-lactámicos. Siendo las cefalosporinas y los carbapenems los de mayor espectro de actividad. El uso de estos antibióticos se ve comprometido por la aparición y diseminación de β-lactamasas de espectro ampliado (BLEAs) y carbapenemasas. Una opción para mantener la actividad de estos β-lactámicos es la utilización de inhibidores de β-lactamasas. En esta Tesis Doctoral se determinó la buena actividad del LN-1-255, una penicilín sulfona en fase preclínica, frente a las carbapenemasas OXA-48 de Enterobacterales y las principales β-lactamasas de clase D que hidrolizan carbapenems (CHDLs) de A. baumannii. Esto último también se demostró en ensayos in vivo, donde la combinación de imipenem y LN-1-255 disminuyó considerablemente la carga bacteriana. Por otra parte, tanto el LN-1-255 como dos derivados del mismo demostraron ser capaces de inhibir la PDC-1 de P. aeruginosa, permitiendo recuperar la actividad de la ceftazidima. Finalmente se demostró la eficacia de las combinaciones imipenem/relebactam, recientemente aprobada, cefepima/zidebactam y cefepima/taniborbactam, en fase clínica III, frente a un estudio multicéntrico nacional de Enterobacterales productores de carbapenemasas.

[Abstract] Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa and the order Enterobacterales are categorised as critical priority pathogens for the development of new antimicrobials. The most widely used group of antibiotics is the β-lactam group. Cephalosporins and carbapenems have the highest spectrum of activity. The use of these antibiotics is compromised by the emergence and spread of extended-spectrum β-lactamases (ESBLs) and carbapenemases. One option to maintain the activity of these β-lactams is the use of β-lactamase inhibitors. In this Thesis, the good activity of LN-1-255, a penicillin sulphone in the preclinical phase, was determined against the OXA-48 carbapenemase of Enterobacterales and the carbapenem-hydrolysing class D β-lactamases (CHDLs) of A. baumannii. The latter was also demonstrated in in vivo trials, where the combination of imipenem and LN-1-255 significantly decreased the bacterial load. Moreover, both LN-1-255 and two derivatives of LN-1-255 were shown to be able to inhibit PDC-1 of P. aeruginosa, allowing the activity of ceftazidime to be restored. Finally, the efficacy of the recently approved imipenem/relebactam, and cefepime/zidebactam and cefepime/taniborbactam combinations, in clinical phase III, was demonstrated in a national multicentre study of carbapenemase-producing Enterobacterales.