Targeting protein degradation as a novel cancer therapeutic strategy: small-molecule inhibitors of the E3 ubiquitin-ligase Hakai
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http://hdl.handle.net/2183/28243Coleccións
- Teses de doutoramento [2105]
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Targeting protein degradation as a novel cancer therapeutic strategy: small-molecule inhibitors of the E3 ubiquitin-ligase HakaiAutor(es)
Director(es)
Figueroa, AngélicaData
2021Resumo
[Resumen]
El carcinoma es el tipo más frecuente de cáncer, y surge de la transformación maligna de las
células epiteliales. Durante las etapas tempranas de la progresión tumoral, tiene lugar un proceso
conocido como transición epitelio-mesénquima (TEM). La TEM se caracteriza por una expresión
disminuida de la E-cadherina, un supresor tumoral responsable de los contactos célula-célula en
el epitelio. La E3 ubiquitina-ligasa Hakai fue el primer regulador postraduccional descrito de la
E-cadherina, y su importancia durante la progresión tumoral ha sido ampliamente descrita. En los
últimos años, las enzimas E3 ubiquitina-ligasas han cobrado importancia como dianas
terapéuticas, ya que su inhibición específica evitaría efectos secundarios más amplios en
comparación con otros miembros de la vía ubiquitina-proteasoma. Además, la TEM se ha
asociado con otros aspectos de la progresión tumoral, tales como el desarrollo de resistencia a
fármacos o la adquisición de propiedades de célula madre tumoral (CSC). Los objetivos del
presente proyecto fueron la identificación y validación de un inhibidor de pequeña molécula de
la E3 ubiquitina-ligasa Hakai, y el estudio del papel de Hakai en la adquisición de propiedades de
CSC y otros aspectos de la progresión tumoral. Los resultados obtenidos mostraron que el
inhibidor de Hakai (Hakin-1) no solo reduce la ubiquitinización de E-cadherina mediada por
Hakai, sino que además muestra un importante efecto antitumoral tanto in vitro como in vivo,
siendo por tanto un prometedor agente terapéutico para el tratamiento del cáncer mediante la
inhibición de la TEM. Por otro lado, Hakai podría estar implicado en el desarrollo de CSCs, lo que abre una nueva vía de estudio para superar la resistencia a fármacos. [Resumo]
O carcinoma é o tipo máis frecuente de cancro, e xorde da transformación maligna das células
epiteliais. Durante as primeiras etapas da progresión tumoral, ocorre un proceso coñecido como
transición epitelio-mesénquima (TEM). A TEM caracterízase por unha expresión diminuída da
E-cadherina, un supresor tumoral responsable das unións célula-célula no epitelio. A E3
ubiquitina-ligasa Hakai foi o primeiro regulador postraducional descrito da E-cadherina, e a súa
importancia durante a progresión tumoral está amplamente descrita. Nos últimos anos, as enzimas
E3 ubiquitina-ligasas gañaron importancia como dianas terapéuticas, xa que a súa inhibición
específica podería evitar efectos secundarios máis amplos en comparación con outros membros
da vía ubiquitina-proteasoma. Ademais, a TEM está asociada con outros aspectos da progresión
tumoral, como por exemplo o desenvolvemento de resistencia a fármacos ou a adquisición de
propiedades de célula nai tumoral (CSC). Os obxectivos do presente traballo foron a
identificación e validación dun inhibidor de pequena molécula da E3 ubiquitina-ligasa Hakai, e o
estudo do papel de Hakai na adquisición de características de CSC e outros aspectos da progresión
tumoral. Os resultados obtidos amosaron que o inhibidor de Hakai (Hakin-1) non só reduce a
ubiquitinización de E-cadherina mediada por Hakai, senón que ademais amosa un importante
efecto antitumoral tanto in vitro como in vivo, sendo polo tanto un prometedor axente terapéutico
para o tratamento do cancro mediante a inhibición da TEM. Por outra banda, Hakai podería estar
implicado no desenvolvemento de CSCs, o que abre unha nova vía de estudo para superar a
resistencia a fármacos. [Abstract]
Carcinoma is the most common type of cancer, and arises from the malignant transformation of
epithelial cells. At the early stages of carcinoma progression, a process known as epithelialmesenchymal
transition (EMT) takes place. EMT is characterized by the downregulation of Ecadherin,
a tumour suppressor responsible for cell adhesion in the epithelium. The E3 ubiquitinligase
Hakai was the first reported posttranslational regulator of the E-cadherin stability, and its
importance during tumour progression and disease has been widely demonstrated. E3 ubiquitinligase
enzymes have recently emerged as promising therapeutic targets, as their specific inhibition
would avoid wider side effects compared to other members of the ubiquitin pathway. EMT has
also been associated with other aspects of tumour progression, such as the acquisition of
therapeutic resistance or the development of cancer stem cells (CSCs). The aims of this project
were the identification and validation of a small-molecule inhibitor for the E3 ubiquitin-ligase
Hakai, and the study of the involvement of Hakai in the acquisition CSC properties and other
aspects of tumour progression. Results showed that Hakai inhibitor (Hakin-1) reduced Hakaidependent
ubiquitination of E-cadherin, showing an important antitumor effect both in vitro and
in vivo, therefore being a promising therapeutic agent for cancer treatment through the inhibition
of EMT. On the other hand, Hakai may play a role in the development of CSCs, opening a new
research field to overcome therapeutic resistance.
Palabras chave
Células epiteliales
Anticancerosos
Células cancerosas-Proliferación
Proteinas tumorales
Anticancerosos
Células cancerosas-Proliferación
Proteinas tumorales
Descrición
Programa Oficial de Doutoramento en Ciencias da Saúde. 5007V01
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