El papel de las variantes de efecto intermedio en el desarrollo de miocardiopatía hipertrófica.

Abstract

[Resumen]La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es la enfermedad cardiovascular genética más frecuente, caracterizada por hipertrofia ventricular izquierda no explicada por sobrecarga hemodinámica. Aunque clásicamente se ha considerado una enfermedad monogénica autosómica dominante causada por variantes patogénicas en genes sarcoméricos, aproximadamente la mitad de los pacientes permanece sin diagnóstico molecular concluyente, lo que sugiere una arquitectura genética más compleja. Esta tesis doctoral aborda la redefinición del modelo genético de la MCH a través de tres aportaciones complementarias. En primer lugar, se realiza una revisión sistemática del estado actual de la genética de la MCH, integrando la evidencia sobre genes sarcoméricos clásicos, genes no sarcoméricos con asociación robusta y mecanismos de herencia no mendeliana. En segundo lugar, se demuestra el papel del gen ALPK3 como causa de MCH autosómica dominante con penetrancia incompleta, caracterizando su espectro fenotípico en cohortes multicéntricas y consolidando su inclusión en el diagnóstico clínico. Finalmente, se analiza el papel de las variantes de efecto intermedio (intermediate-effect variants, IEVs) en la mayor cohorte publicada hasta la fecha, cuantificando su frecuencia, enriquecimiento frente a controles, penetrancia y su efecto modificador en combinación con variantes monogénicas. Los resultados apoyan un modelo continuo de arquitectura genética en la MCH, que abarca desde variantes raras de alta penetrancia hasta determinantes poligénicos comunes, con un espacio intermedio ocupado por variantes de efecto moderado que pueden actuar como determinantes necesarios pero no suficientes para el desarrollo de la enfermedad. La integración de estos niveles permite aumentar el rendimiento diagnóstico, explicar parte de los casos previamente considerados “gene-elusive” y comprender mejor la heterogeneidad fenotípica observada incluso dentro de una misma familia. Desde el punto de vista clínico, estos hallazgos tienen implicaciones relevantes en la interpretación de variantes, el consejo genético, la estratificación pronóstica y la evaluación familiar. Esta tesis contribuye a establecer un marco conceptual que supera el paradigma mendeliano clásico y sienta las bases para una aproximación más precisa y personalizada al diagnóstico y manejo de la miocardiopatía hipertrófica.