Caracterización transcriptómica del cáncer de mama triple negativo mediante el análisis bioinformático de la cohorte SCAN-B

Abstract

[Resumen] El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea cuyos subtipos presentan pronósticos muy distintos. El subtipo triple negativo, cuyo equivalente molecular es el subtipo basal de la cla sificación PAM50, es el más agresivo y carece de dianas terapéuticas claras, lo que justifica el estudio detallado de los mecanismos moleculares que lo diferencian del resto. El objetivo de este trabajo es desarrollar un análisis bioinformático reproducible sobre la cohorte pobla cional SCAN-B que caracterice el perfil molecular del subtipo basal, interprete su significado biológico, evalúe su robustez frente a distintas definiciones del fenotipo y valore su relevancia clínica. Sobre una matriz de cerca de 20.000 genes medidos en más de 9.000 muestras, se con troló el efecto lote incluyéndolo como covariable en un modelo lineal y se realizó un análisis de expresión diferencial con limma, complementado con un análisis de enriquecimiento fun cional (GSEA) y un análisis de supervivencia mediante modelos de Cox. El análisis identificó una firma de 852 genes coherente con el patrón canónico basal, con activación de marcadores como FOXC1 y pérdida de la tríada luminal ESR1/FOXA1/GATA3, enriquecida en procesos de proliferación celular y de respuesta inmune. Un análisis de sensibilidad confirmó la equivalen cia entre las definiciones molecular (PAM50) y clínica (inmunohistoquímica) del fenotipo (r = 0,979). Finalmente, una firma molecular derivada del análisis mostró valor pronóstico significa tivo e independiente de los factores clínicos habituales sobre tres endpoints de supervivencia. Los resultados validan la firma basal como predictor pronóstico robusto y reproducible.

[Abstract] Breast cancer is a heterogeneous disease whose subtypes have markedly different prog noses. The triple-negative subtype, whose molecular counterpart is the basal subtype of the PAM50 classification, is the most aggressive and lacks clear therapeutic targets, which justi fies a detailed study of the molecular mechanisms that set it apart from the rest. The aim of this work is to develop a reproducible bioinformatic analysis on the population-based SCAN B cohort that characterizes the molecular profile of the basal subtype, interprets its biological meaning, evaluates its robustness across different phenotype definitions, and assesses its clin ical relevance. On a matrix of around 20,000 genes measured across more than 9,000 samples, the batch effect was controlled by including it as a covariate in a linear model, and a differ ential expression analysis was carried out with limma, complemented by a functional enrich ment analysis (GSEA) and a survival analysis based on Cox models. The analysis identified an 852-gene signature consistent with the canonical basal pattern, with activation of markers such as FOXC1 and loss of the luminal triad ESR1/FOXA1/GATA3, enriched in cell proliferation and immune response processes. A sensitivity analysis confirmed the equivalence between the molecular (PAM50) and clinical (immunohistochemistry) definitions of the phenotype (r = 0.979). Finally, a molecular signature derived from the analysis showed significant prognostic value, independent of standard clinical factors, across three survival endpoints. The results validate the basal signature as a robust and reproducible prognostic predictor.