Results of the implementation of a pharmacogenomics platform based on NGS technologies: combining clinical and research approaches

Abstract

[Abstract] Objective: As more genes are incorporated into pharmacogenomic care processes and more importance is given to rare variants, the use of targeted capture sequencing panels has been proposed as a very efficient alternative due to their affordability, high throughput, and deep coverage, all of them characteristics of high-quality next-generation sequencing data. The purpose of this study is to describe the prevalence of clinically actionable pharmacogenetic variants previously described in the scientific literature, as well as that of new variants identified by next-generation sequencing technologies, and to evaluate the drugs potentially affected by such variants. Method: A panel of 18 clinically actionable pharmacogenomics-related genes was evaluated in 41 subjects diagnosed with breast cancer undergoing neoadjuvant treatment. The prevalence of previously described clinically actionable variants as well as of phenotypes classified according to current interpretation standards was studied. The pharmacological treatments potentially affected by the identified variants were also evaluated. An estimation was made of the prevalence of not previously described, possibly deleterious, variants selected using bioinformatics criteria. Results: All subjects carried clinically actionable variants, with a mean of 4.02 genes affected by each variant per individual. VKORC1, CYP4F2, CYP2C19, CYP2D6 and CYP2B6 were the most polymorphic genes and were present with actionable phenotypes in more than 50% of patients; 15-50% had actionable phonotypes in UGT1A1, SLCO1B1, CYP2C9 and TPMT and 2-15% in HLA-B, CYP3A5, HLA-A and DPYD. No actionable variants were identified in RYR1, CACNA1S, G6PD, F5 and NUDT15. These variants had the potential to affect response to 84% of the drugs described in the leading pharmacogenetic guidelines. Possibly deleterious variants not previously described accounted for 11.4% of all clinically actionable variants and were present in 12.2% of patients. Conclusions: The results obtained show a high prevalence of clinically actionable variants, both common, i.e., previously described in the literature, and rare, i.e., not previously studied with conventional technological approaches. The latter are candidates for a more exhaustive molecular and/or clinical characterization.

[Resumen] Objetivo: A medida que se incorporan más genes a los procesos farmacogenómicos asistenciales y se otorga más importancia a las variantes raras, el uso de paneles de secuenciación dirigida por captura se ha pro- puesto como una alternativa muy eficiente atendiendo a sus costes, su rendimiento y la cobertura profunda, característica de los datos de secuenciación de nueva generación de alta calidad. El objeto de este trabajo es describir la prevalencia de variantes farmacogenéticas clínicamente procesables descritas previamente en la literatura científica, así como de nuevas variantes identificadas mediante tecnologías de secuenciación de nueva generación y evaluar los fármacos potencialmente afectados por estas variantes. Método: Se evaluó un panel de 18 genes relacionados con la farmacogenómica clínicamente procesables en 41 individuos con diagnóstico de cáncer de mama que van a recibir tratamiento adyuvante y neoadyuvante. Se estudió la prevalencia de variantes clínicamente procesables previamente descritas en la literatura científica, así como de los fenotipos farmacogenéticos clasificados según los estándares de interpretación actuales. Asimismo, se evaluaron los tratamientos farmacológicos potencialmente afectados por las variantes identificadas. Se estimó la prevalencia de variantes posiblemente deletéreas no descritas previamente seleccionadas con criterios bioinformáticos. Resultados: Todos los individuos fueron portadores de variantes clínicamente procesables, con una media de 4,02 genes afectados por alguna variante por individuo. Los genes VKORC1, CYP4F2, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2B6 fueron los más polimórficos, con más de un 50% de pacientes con fenotipos procesables; un 15-50% en UGT1A1, SLCO1B1, CYP2C9 y TPMT y un 2-15% HLA-B, CYP3A5, HLA-A y DPYD. No se identificaron variantes procesables en RYR1, CACNA1S, G6PD, F5 y NUDT15. Estas variantes afectarían a la respuesta de un 84% de los fármacos descritos en las principales guías de farmacogenética. Las variantes posiblemente deletéreas no descritas previamente supusieron un 11,4% del total de variantes clínicamente procesables y están presentes en un 12,2% de los pacientes. Conclusiones: Los resultados obtenidos constatan una alta prevalencia de variantes clínicamente procesables tanto comunes, previamente descritas en la literatura, como raras, no estudiadas con abordajes tecnológicos convencionales y candidatas a una caracterización molecular y/o clínica más exhaustiva.