Obtención de intermedios sintéticos avanzados clave en la preparación de un nuevo antimicrobiano basado en el sideróforo amonabactina siguiendo la estrategia caballo de Troya

Abstract

[Resumen] El crecimiento de la industria acuícola ha incrementado la aparición y propagación de enfermedades infecciosas que provocan grandes pérdidas económicas y suponen un potencial riesgo para la salud humana y animal. El uso masivo de los antibióticos actuales para hacer frente a esta situación ha incrementado la resistencia de las cepas bacterianas, evidenciando la urgencia de desarrollar nuevos fármacos más efectivos. Por ello, siguiendo la estrategia caballo de Troya se pretende preparar un conjugado sideróforoantibiótico. El sideróforo seleccionado como vector de entrada es un análogo de amonabactina (AMB1), unido al espaciador, formado por el ácido 6-aminohexanoico (Ahx) y un hexapéptido (WSPKYM), que se une al antibiótico seleccionado, el norfloxacino (NFX). En el presente Trabajo de Fin de Grado se ha planteado la preparación de un fragmento, el fragmento F1, perteneciente al análogo AMB1 de los sideróforos amonabactina P750 y T789 producidos por la bacteria patógena Aeromonas salmonicida subsp. salmonicida. El trabajo realizado permitió la obtención y caracterización del fragmento F1 convenientemente protegido, así como la optimización de la última reacción de acoplamiento para su formación. Además, se consiguió caracterizar cada uno de los intermedios de síntesis tanto por RMN como por espectrometría de masas de alta resolución.[Resumo] O crecemento da industria acuícola incrementou a aparición e propagación de enfermidades infecciosas que provocan grandes perdas económicas e supoñen un potencial risco para a saúde humana e animal. O uso masivo dos antibióticos actuais para facer fronte a esta situación incrementou a resistencia das cepas bacterianas, evidenciando a urxencia de desenvolver novos fármacos más efectivos. Por iso, seguindo a estratexia cabalo de Troia preténdese preparar un conxugado sideróforo-antibiótico. O sideróforo seleccionado como vector de entrada é un análogo de amonabactina (AMB1), unido ao espaciador, formado polo ácido 6-aminohexanoico (Ahx) e un hexapéptido (WSPKYM), que únese ao antibiótico seleccionado, el norfloxacino (NFX). No presente Traballo Fin de Grado plantexouse a preparación dun fragmento, o fragmento F1, pertencente ao análogo AMB1 dos sideróforos amonabactina P750 y T789 producido pola bacteria patóxena Aeromonas salmonicida subsp. salmonicida. O traballo realizado permitiu a obtención e caracterización do fragmento F1 convenientemente protexido, así como a optimización da última reacción de acoplamento para a súa formación. Ademais, conseguiuse caracterizar cada un dos intermedios de síntese tanto por RMN como por espectrometría de masas de alta resolución.[Abstract] The growth of the aquaculture industry has increased the occurrence and spread of infectious diseases, causing significant economic losses and posing a potential risk to human and animal health. The widespread use of current antibiotics to address this situation has increased bacterial strain resistance, highlighting the urgent need to develop more effective drugs. Therefore, following the Trojan horse strategy, a siderophoreantibiotic conjugate is intended to be prepared. The siderophore selected as the entry vector is an amonabactin analog (AMB1), linked to the spacer, composed of 6- aminohexanoic acid (Ahx) and a hexapeptide (WSPKYM), which is attached to the selected antibiotic, norfloxacin (NFX). In this project, the preparation of a fragment, fragment F1, belonging to the AMB1 analog of the siderophores amonabactin P750 and T789 produced by the pathogenic bacterium Aeromonas salmonicida susp. salmonicida has been proposed. The work carried out allowed the preparation and characterization of an appropriately protected fragment F1, as well as the optimization of the final coupling reaction for its formation. Additionally, each of the synthetic intermediates was successfully characterized by both NMR and high-resolution mass spectrometry.