Patient-specific modeling of prostate-specific antigen dynamics for personalized treatment outcome assessment in prostate cancer treated with radiotherapy with or without androgen deprivation therapy

Abstract

[Abstract] Prostate cancer is one of the most frequently diagnosed malignant tumors among men worldwide, and its clinical follow-up after treatment is primarily based on the periodic monitoring of prostate-specific antigen (PSA) levels. However, the interpretation of PSA temporal dynamics after radiotherapy remains a clinical challenge, particularly for the early identification of patients at risk of biochemical relapse (i.e., a post-treatment increase in PSA linked to tumor recurrence). This work presents a mathematical modeling framework aimed at describing and predicting PSA evolution in prostate cancer patients treated with external beam radiotherapy (EBRT), either as a standalone treatment or in combination with androgen deprivation therapy (ADT). The proposed methodology is based on mechanistic models for either treatment modality formulated through ordinary differential equations capable of representing fundamental biological processes, such as tumor cell proliferation, radiotherapy response, and hormonal therapy effects. The models were individually calibrated for a clinical cohort of 278 patients using a nonlinear least-squares method implemented in MATLAB. From the fitted parameters, several mechanistic biomarkers were derived, including the tumor cell proliferation and therapeutically-induced death rates, time to PSA nadir, and time to tumor progression. Their potential to discriminate between patients with and without biochemical relapse was subsequently evaluated using Wilcoxon rank-sum tests and receiver operating characteristic (ROC) curves. The obtained results demonstrate a high capability of the proposed models to reproduce the observed PSA dynamics in both relapsing and non-relapsing patients treated with or without ADT. Furthermore, several identified biomarkers showed a significant association with biochemical relapse. This suggests that these biomarkers could be leveraged as patient classifiers to adapt the frequency of PSA monitoring to balance quality of life and accurate follow-up, as well as to early identify tumor recurrence based on the predicted risk of biochemical relapse. Although validation of the predictive power of the proposed methods is required, this work highlights the potential of mathematical oncology as a tool to support clinical decision-making through the development of more personalized follow-up strategies based on tumor forecasting and mechanistic biomarkers.[Resumen] El cáncer de próstata es uno de los tumores malignos diagnosticados con mayor frecuencia en hombres a nivel mundial, y su seguimiento clínico tras el tratamiento se basa principalmente en la monitorización periódica de los niveles de antígeno prostático específico (PSA). Sin embargo, la interpretación de la dinámica temporal del PSA después de la radioterapia sigue representando un desafío clínico, especialmente para la identificación temprana de pacientes con riesgo de recaída bioquímica (es decir, un incremento del PSA tras el tratamiento asociado a la recurrencia tumoral). Este trabajo presenta un marco de modelización matemática orientado a describir y predecir la evolución del PSA en pacientes con cáncer de próstata tratados con radioterapia externa (EBRT), ya sea como tratamiento ´único o en combinación con terapia de privación androgénica (ADT). La metodología propuesta se basa en modelos mecanísticos para cada modalidad terapéutica formulados mediante ecuaciones diferenciales ordinarias, capaces de representar procesos biológicos fundamentales como la proliferación celular tumoral, la respuesta a la radioterapia y los efectos de la terapia hormonal. Los modelos fueron calibrados individualmente para una cohorte clínica de 278 pacientes mediante un método de mínimos cuadrados no lineales implementado en MATLAB. A partir de los parámetros ajustados, se derivaron diversos biomarcadores mecanísticos, entre ellos las tasas de proliferación celular tumoral y de muerte inducida por el tratamiento, el tiempo hasta el nadir del PSA y el tiempo hasta la progresión tumoral. Posteriormente, su capacidad para discriminar entre pacientes con y sin recurrencia bioquímica fue evaluada mediante pruebas de suma de rangos de Wilcoxon y curvas características operativas del receptor (ROC). Los resultados obtenidos demuestran una elevada capacidad de los modelos propuestos para reproducir la dinámica observada del PSA tanto en pacientes con recaída como sin recaída, tratados con o sin ADT. Además, varios de los biomarcadores identificados mostraron una asociación significativa con la recaída bioquímica. Esto sugiere que dichos biomarcadores podrían emplearse como clasificadores de pacientes para adaptar la frecuencia de monitorización del PSA, equilibrando la calidad de vida y un seguimiento preciso, así como para identificar precozmente la recurrencia tumoral en función del riesgo predicho de recaída bioquímica. Aunque es necesaria una validación adicional de la capacidad predictiva de los métodos propuestos, este trabajo pone de manifiesto el potencial de la oncología matemática como herramienta de apoyo a la toma de decisiones clínicas mediante el desarrollo de estrategias de seguimiento más personalizadas basadas en la predicción de la evolución tumoral y en biomarcadores mecanísticos.[Resumo] O cancro de próstata é un dos tumores malignos diagnosticados con maior frecuencia nos homes a nivel mundial, e o seu seguimento clínico tras o tratamento baséase principalmente na monitorización periódica dos niveis de antíxeno prostático específico (PSA). Porén, a interpretación da dinámica temporal do PSA despois da radioterapia continúa sendo un desafío clínico, especialmente para a identificación temperá de pacientes con risco de recaída bioquímica (é dicir, un incremento do PSA tras o tratamento asociado ´a recorrencia tumoral). Este traballo presenta un marco de modelización matemática orientado a describir e predicir a evolución do PSA en pacientes con cancro de próstata tratados con radioterapia externa (EBRT), xa sexa como tratamento único ou en combinación con terapia de privación androxénica (ADT). A metodoloxía proposta baséase en modelos mecan´ısticos para cada modalidade terapéutica formulados mediante ecuacións diferenciais ordinarias, capaces de representar procesos biolóxicos fundamentais como a proliferación celular tumoral, a resposta á radioterapia e os efectos da terapia hormonal. Os modelos foron calibrados individualmente para unha cohorte clínica de 278 pacientes mediante un método de mínimos cadrados non lineais implementado en MATLAB. A partir dos parámetros axustados, deriváronse diversos biomarcadores mecanísticos, entre eles as taxas de proliferación celular tumoral e de morte inducida polo tratamento, o tempo ata o nadir do PSA e o tempo ata a progresión tumoral. Posteriormente, a súa capacidade para discriminar entre pacientes con e sen recorrencia bioquímica foi avaliada mediante probas de suma de rangos de Wilcoxon e curvas características operativas do receptor (ROC). Os resultados obtidos demostran unha elevada capacidade dos modelos propostos para reproducir a dinámica observada do PSA tanto en pacientes con recaída como sen recaída, tratados con ou sen ADT. Ademais, varios dos biomarcadores identificados mostraron unha asociación significativa coa recaída bioquímica. Isto suxire que estes biomarcadores poderían empregarse como clasificadores de pacientes para adaptar a frecuencia de monitorización do PSA, equilibrando a calidade de vida e un seguimento preciso, así como para identificar de forma temperá a recorrencia tumoral en función do risco predito de recaída bioquímica. Aínda que é necesaria unha validación adicional da capacidade preditiva dos métodos propostos, este traballo pon de manifesto o potencial da oncoloxía matemática como ferramenta de apoio á toma de decisións clínicas mediante o desenvolvemento de estratexias de seguimento máis personalizadas baseadas na predición da evolución tumoral e en biomarcadores mecanísticos.