New contrast agents alternative to those based on gadolinium

Abstract

[Abstract] The main objective of this doctoral thesis is the development of new systems based on transition metal ions with both high thermodynamic stability and kinetic inertness, that may be used in Magnetic Resonance lmaging (MRI) as an alternative to commercial gadolinium-based contrast agents. As a first approximation, a detailed literature revision of the stability constants of Gd3+ and Mn2+ complexes has been carried out, allowing the development of empirical expressions capable of predicting the stability constants of the complexes, as well as the corresponding pM value at pH = 7.4. Next, new Mn+2 metal complexes based on acyclic systems (rigidified H4PDTA analogues) or a macrocyclic one (triazacyclononane platform, TACN) have been prepared and fully characterized. Finally, an in vitro study of their ability to act as contrast agents supported by computational studies (DFT and CASSCF /NEVPT2) have also been performed. These studies have made it possible to obtain structural information about their behavior in solution, as well as a better understanding at the molecular level, on the mechanisms that modulate their response as contrast agents in MRI.

[Resumen] El objetivo principal de la presente tesis doctoral es el desarrollo de nuevos sistemas basados en metales de transición que posean una estabilidad termodinámica e inercia química elevadas, y que puedan ser utilizados en Imagen por Resonancia Magnética (IRM) como una alternativa a los agentes de contraste comerciales existentes basados en gadolinio. Con este fin, se ha realizado una revisión bibliográfica de las constantes de estabilidad de los complejos de Gd3+ y Mn2+que ha permitido el desarrollo de expresiones empíricas capaces de predecir las constantes de estabilidad de los complejos de ambos iones, así como el valor de pM a pH = 7,4. En base a estos resultados, se han diseñado, sintetizado, caracterizado y estudiado las propiedades fisicoquímicas de nuevos complejos metálicos de Mn+2 basados en sistemas acíclicos (análogos rígidos de H4PDTA) y macrocíclicos (derivados de la plataforma triazaciclononano, TACN). Por último, se ha realizado un análisis detallado in vitro de la capacidad de estos sistemas para actuar como agentes de contraste apoyado en estudios computacionales (DFT y CASSCF/NEVPT2). Estos estudios han permitido obtener información estructural y del comportamiento en disolución de los sistemas preparados, así como información a nivel molecular sobre los mecanismos por los que darían respuesta en IRM.

[Resumo] O obxectivo principal da presente tese de doutoramento é o desenvolvemento de novos sistemas baseados en metais de transición que posúan unha estabilidade termodinámica e inercia química elevadas, e que poidan ser empregados en lmaxe por Resonancia Magnética (IRM) como unha alternativa aos axentes de contraste comerciais existentes baseados en gadolinio. Con este fin, realizouse unha revisión bibliográfica das constantes de estabilidade dos complexos de Gd3+ e Mn2+ que permitiu o desenvolvemento de expresións empíricas capaces de predicir as constantes de estabilidade dos complexos de ámbolos dous ións, así como o valor de pM a pH = 7,4. En base a estes resultados, levouse a cabo o deseño, síntese, caracterización e estudo das propiedades fisicoquímicas de novos complexos metálicos de Mn2+ baseados en sistemas acíclicos (análogos ríxidos de H4PDTA) e macrocíclicos (derivados da plataforma triazaciclononano, TACN). Finalmente, realizouse unha análise detallada in vitro da capacidade destes novos sistemas para actuar coma axentes de contraste apoiada en estudos computacionais (DFT e CASSCF /NEVPT2). Estes estudos permitiron obter información estrutural e do comportamento en disolución dos sistemas preparados, así como información a nivel molecular sobre os mecanismos polos que darían resposta en IRM.