Flexible Cure Models in Data Science to Predict Sustained Remission in Rheumatoid Arthritis

Abstract

[Abstract] Mixture cure models have become increasingly important in modern survival analysis, particularly in clinical contexts where a proportion of individuals may never experience the event of interest. These models allow researchers to distinguish between susceptible and long-term remission groups, offering deeper insight into longterm outcomes and covariate effects. Motivated by these advantages, this thesis contributes new methodological developments for assessing covariate significance in the cure proportion. A comparative study of two estimators of the distance correlation was conducted and an improved estimator that enhances stability and performance was introduced, especially in small or moderate samples. Building on this foundation, we propose four nonparametric hypothesis tests for evaluating covariate effects on the cure rate. Three of these tests rely on the martingale difference correlation, a conditional extension of the distance correlation that captures nonlinear and nonmonotonic relationships. Extensive simulation studies show that the new tests maintain the nominal significance level and achieve high power across a broad range of scenarios, outperforming existing nonparametric alternatives. The methodological contributions are implemented in a new R package, MDCcure, which provides functions for martingale difference correlation and all proposed tests. Finally, the methods are applied to a rheumatoid arthritis dataset to investigate factors associated with sustained remission under treatment optimization strategies.

[Resumen] Los modelos de curación del tipo mixtura han adquirido una importancia creciente en el análisis de supervivencia moderno, especialmente en contextos clínicos donde una proporción de individuos puede no llegar nunca a experimentar el evento de interés. Estos modelos permiten diferenciar entre los individuos susceptibles y aquellos en remisión a largo plazo, proporcionando una comprensión más profunda de los resultados a largo plazo y de los efectos de las covariables. Motivada por estas ventajas, esta tesis aporta nuevos desarrollos metodológicos para evaluar la significancia de covariables en la proporción de curación. Se llevó a cabo un estudio comparativo de dos estimadores de la correlación de distancia y se introdujo un estimador mejorado que aumenta la estabilidad y el rendimiento, especialmente en muestras pequeñas o moderadas. Sobre esta base, proponemos cuatro pruebas de hipótesis no paramétricas para evaluar los efectos de covariables en la tasa de curación. Tres de estas pruebas se basan en la correlación de diferencia de martingalas (martingale difference correlation), una extensión condicional de la correlación de distancia (distance correlation) que captura relaciones no lineales y no monótonas. Amplios estudios de simulación muestran que las nuevas pruebas mantienen el nivel de significancia nominal y alcanzan una alta potencia en una amplia variedad de escenarios, superando a las alternativas no paramétricas existentes. Las contribuciones metodológicas se implementan en un nuevo paquete de R, MDCcure, que ofrece funciones para la correlación de diferencia de martingalas y todas las pruebas propuestas. Finalmente, los métodos se aplican a un conjunto de datos de artritis reumatoide para investigar los factores asociados con la remisión sostenida bajo estrategias de optimización del tratamiento.

[Resumo] Os modelos de curación de tipo mestura converteronse nunha ferramenta cada vez máis importante na análise de supervivencia moderna, especialmente en contextos clínicos nos que unha proporción de individuos pode non experimentar nunca o acontecemento de interese. Estes modelos permítennos diferenciar entre individuos susceptibles e aqueles en remisión a longo prazo, proporcionando unha comprensión máis profunda dos resultados a longo prazo e dos efectos das covariables. Impulsada por estas vantaxes, esta tese contribúe con novos desenvolvementos metodolóxicos para avaliar a significación das covariables na proporción de curación. Realízase un estudo comparativo de dous estimadores de correlación de distancia e introdúcese un estimador mellorado que aumenta a estabilidade e o rendemento, especialmente en mostras pequenas ou moderadas. Sobre esta base, propoñemos catro probas de hipóteses non paramétricas para avaliar os efectos dos covariables na taxa de curación. Tres destas probas baséanse na correlación de diferenzas de martingala, unha extensión condicional da correlación de distancia que capta relacións non lineais e non monótonas. Amplos estudos de simulación amosan que as novas probas manteñen o nivel de significación nominal e acadan un poder alto nunha ampla variedade de escenarios, superando as alternativas non paramétricas existentes. As contribucións metodolóxicas impleméntanse nun novo paquete de R, MDCcure, que proporciona funcións para a correlación de diferenzas martingalas e todos os tests propostos. Finalmente, aplícanse os métodos a un conxunto de datos de artrite reumatoide para investigar factores asociados á remisión sostida baixo estratexias de optimización do tratamento.