Applications of PCR.PTML and QSPR-Based Machine Learning in Biological and Materials Sciences: Predictive Models for Biomedicine, Ancient DNA, and Polymer Properties

Abstract

[Resumen]:La predicción fiable de propiedades complejas en sistemas no lineales y heterogéneos es uno de los principales retos de la ciencia moderna, debido a la alta sensibilidad de estos sistemas a pequeñas variaciones estructurales, genéticas o experimentales, así como a la disponibilidad limitada y ruidosa de datos. En este contexto, esta tesis aborda el problema desde una perspectiva metodológica mediante el uso de enfoques basados en descriptores y aprendizaje automático, combinando modelos de Relación Cuantitativa Estructura Propiedad (QSPR) y la metodología PCR.PTML (Reacción en Cadena de la Polimerasa + Teoría de las Perturbaciones + Aprendizaje Automático) para predecir propiedades complejas en sistemas de distinta naturaleza. En primer lugar, se presenta la aplicación de la metodología PCR.PTML al ámbito de la paleogenómica, centrándose en el análisis de ADN antiguo (aDNA) preservado en ámbar del Mioceno. El estudio de aDNA representa un problema particularmente complejo debido a la degradación del material genético, la baja cobertura de secuenciación, la escasa similitud con genomas de referencia y el elevado riesgo de contaminación con ADN moderno durante los procesos de extracción y amplificación. Estas limitaciones reducen la eficacia de herramientas clásicas de análisis genómico y alineamiento. Ante esta problemática, se desarrolló un modelo PCR.PTML orientado a la clasificación de secuencias antiguas frente a secuencias modernas, evitando la dependencia exclusiva de alineamientos directos. Para construir el modelo, se generó un amplio conjunto de datos comparativo basado en pares de secuencias aDNA/DNA, empleando un sistema de referencia y un sistema de consulta que el modelo debía clasificar como ADN antiguo o ADN moderno. Este marco permitió abordar la identificación de aDNA de forma escalable, reduciendo la dependencia de referencias completas y facilitando el análisis eficiente de grandes volúmenes de datos genómicos degradados. En segundo lugar, se extiende el marco PCR.PTML hacia aplicaciones clínicas mediante el desarrollo de modelos PCR.PTML orientados al apoyo de la toma de decisiones en pacientes con fibrosis quística (FQ). La fibrosis quística es una enfermedad genética causada por mutaciones en el gen CFTR que afecta al sistema respiratorio, favoreciendo la colonización microbiana crónica y el deterioro clínico progresivo. Aunque el tratamiento se basa principalmente en antibióticos, su eficacia es limitada debido a la baja correlación entre las pruebas de susceptibilidad antimicrobiana y los resultados clínicos, especialmente en infecciones crónicas polimicrobianas. Debido a la naturaleza dinámica del sistema respiratorio en la FQ, se llevó a cabo un estudio longitudinal de seis meses en una cohorte de 48 pacientes, integrando muestras respiratorias y variables clínicas de función pulmonar. La metodología PCR.PTML permitió combinar esta información longitudinal microbiológica y clínica dentro de un único esquema computacional, facilitando el desarrollo de un modelo multi-output orientado al apoyo de la toma de decisiones, capaz de predecir el FEV1 (volumen espiratorio forzado en el primer segundo), la FVC (capacidad vital forzada), los días de hospitalización y los días de tratamiento con antibióticos intravenosos en pacientes con FQ promoviendo un análisis más personalizado del paciente para determinar si debe o no ser hospitalizado. A pesar de que el estudio del aDNA y la investigación clínica en FQ pertenecen a ámbitos científicos distintos, ambos comparten retos metodológicos similares relacionados con la integración de datos heterogéneos, la presencia de múltiples fuentes de variabilidad y la necesidad de realizar predicciones robustas y reproducibles. Finalmente, esta tesis incorpora el enfoque QSPR como metodología complementaria aplicada a sistemas poliméricos, reforzando el uso de descriptores y modelos predictivos. En ciencia de materiales, la evaluación experimental de propiedades poliméricas suele ser costosa y lenta, lo que motiva el empleo de modelos QSPR como alternativa computacional eficiente. En este trabajo, el enfoque QSPR se utiliza para predecir la permitividad dieléctrica de polímeros, una propiedad eléctrica de alta relevancia tecnológica y carácter no lineal. En conjunto, esta tesis demuestra que la integración de las metodologías basadas en teoría de perturbación y ML, concretamente, PCR.PTML y QSPR constituye una estrategia eficaz para abordar problemas predictivos en sistemas complejos. Los resultados ponen de manifiesto la utilidad de enfoques computacionales avanzados capaces de integrar información diversa, reducir la dependencia de la experimentación exhaustiva y facilitar la toma de decisiones en ámbitos científicos y tecnológicos de gran impacto.

[Abstract]:The reliable prediction of complex properties in nonlinear and heterogeneous systems is one of the main challenges in modern science, due to the high sensitivity of these systems to small structural, genetic, or experimental variations, as well as the limited and often noisy availability of data. In this context, this thesis addresses the problem from a methodological perspective through descriptor-based and machine learning approaches, combining Quantitative Structure Property Relationship (QSPR) models with the PCR.PTML methodology (Polymerase Chain Reaction + Perturbation Theory + Machine Learning) to predict complex properties across systems of different nature. First, the PCR.PTML framework is applied to paleogenomics, focusing on the analysis of ancient DNA (aDNA) preserved in Miocene amber. The study of aDNA is particularly challenging due to genetic degradation, low sequencing coverage, limited similarity to reference genomes, and the high risk of contamination with modern DNA during extraction and amplification processes. These limitations reduce the effectiveness of classical genomic and alignment-based methods. To address this problem, a PCR.PTML model was developed to classify ancient versus modern DNA sequences without relying exclusively on direct sequence alignments. The model was built using a large comparative dataset composed of paired aDNA/DNA sequences, employing a reference system and a query system to enable scalable aDNA identification while reducing dependence on complete reference genomes and facilitating the analysis of highly degraded genomic data. Second, the PCR.PTML framework is extended to clinical applications through the development of PCR.PTML models aimed at supporting decision-making in patients with cystic fibrosis (CF). Cystic fibrosis is a genetic disease caused by mutations in the CFTR gene that primarily affects the respiratory system, promoting chronic microbial colonization and progressive clinical deterioration. While antibiotic therapy remains the main treatment strategy, its effectiveness is often limited by the weak correlation between antimicrobial susceptibility tests and clinical outcomes, particularly in chronic polymicrobial infections. Given the dynamic nature of the respiratory system in CF, a six-month longitudinal study was conducted in a cohort of 48 patients, integrating respiratory samples with clinical variables related to pulmonary function. The PCR.PTML methodology enabled the combination of longitudinal microbiological and clinical information within a unified computational framework, leading to the development of a multi-output predictive model to support clinical decision-making. This model predicts key outcomes, including FEV1 (forced expiratory volume in one second), FVC (forced vital capacity), days of hospitalization, and days of intravenous antibiotic treatment, allowing a more personalized assessment of hospitalization needs in CF patients. Although paleogenomics and CF clinical research belong to different scientific domains, both face similar methodological challenges related to the integration of heterogeneous data, multiple sources of variability, and the need for robust and reproducible predictions. Finally, this thesis incorporates the QSPR approach as a complementary methodology applied to polymeric systems, reinforcing the common descriptor-based predictive framework. In materials science, experimental evaluation of polymer properties is often costly and time-consuming, motivating the use of QSPR models as efficient computational alternatives. In this work, the QSPR approach is applied to the prediction of polymer dielectric permittivity, a technologically relevant electrical property with an inherently nonlinear character. Overall, this thesis demonstrates that the integration of methodologies based on perturbation theory and ML, specifically, PCR.PTML and QSPR methodologies provides an effective strategy for addressing predictive problems in complex systems. The results highlight the value of advanced computational approaches capable of integrating diverse information, reducing reliance on exhaustive experimentation, and supporting decision-making in high-impact scientific and technological contexts.

[Resumo]:A predición fiable de propiedades complexas en sistemas non lineais e heteroxéneos constitúe un dos principais retos da ciencia moderna, debido á alta sensibilidade destes sistemas a pequenas variacións estruturais, xenéticas ou experimentais, así como á dispoñibilidade limitada e ruidosa de datos. Neste contexto, esta tese aborda o problema desde unha perspectiva metodolóxica mediante o uso de enfoques baseados en descritores e aprendizaxe automática, combinando modelos de Relación Cuantitativa Estrutura-Propiedade (QSPR) e a metodoloxía PCR.PTML (Reacción en Cadea da Polimerase + Teoría das Perturbacións + Aprendizaxe Automática) para predicir propiedades complexas en sistemas de distinta natureza. En primeiro lugar, preséntase a aplicación da metodoloxía PCR.PTML ao ámbito da paleoxenómica, centrándose na análise de ADN antigo (aDNA) preservado en ámbar do Mioceno. O estudo do aDNA representa un problema particularmente complexo debido á degradación do material xenético, á baixa cobertura de secuenciación, á escasa similitude cos xenomas de referencia e ao elevado risco de contaminación con ADN moderno durante os procesos de extracción e amplificación. Estas limitacións reducen a eficacia das ferramentas clásicas de análise xenómica e aliñamento. Ante esta problemática, desenvolveuse un modelo PCR.PTML orientado á clasificación de secuencias antigas fronte a secuencias modernas, evitando a dependencia exclusiva de aliñamentos directos. Para construír o modelo, xerouse un amplo conxunto de datos comparativo baseado en pares de secuencias aDNA/DNA, empregando un sistema de referencia e un sistema de consulta que o modelo debía clasificar como ADN antigo ou ADN moderno. Este marco permitiu abordar a identificación de aDNA de forma escalable, reducindo a dependencia de referencias completas e facilitando a análise eficiente de grandes volumes de datos xenómicos degradados. En segundo lugar, esténdese o marco PCR.PTML cara a aplicacións clínicas mediante o desenvolvemento de modelos PCR.PTML orientados ao apoio na toma de decisións en pacientes con fibrose quística (FQ). A fibrose quística é unha enfermidade xenética causada por mutacións no xene CFTR que afecta ao sistema respiratorio, favorecendo a colonización microbiana crónica e o deterioro clínico progresivo. Aínda que o tratamento se basea principalmente en antibióticos, a súa eficacia é limitada debido á baixa correlación entre as probas de susceptibilidade antimicrobiana e os resultados clínicos, especialmente en infeccións crónicas polimicrobianas. Debido á natureza dinámica do sistema respiratorio na FQ, levouse a cabo un estudo lonxitudinal de seis meses nunha cohorte de 48 pacientes, integrando mostras respiratorias e variables clínicas de función pulmonar. A metodoloxía PCR.PTML permitiu combinar esta información microbiolóxica e clínica de carácter lonxitudinal dentro dun único esquema computacional, facilitando o desenvolvemento dun modelo multi-saída orientado ao apoio na toma de decisións, capaz de predicir o FEV1 (volume espiratorio forzado no primeiro segundo), a FVC (capacidade vital forzada), os días de hospitalización e os días de tratamento con antibióticos intravenosos en pacientes con FQ, promovendo unha análise máis personalizada do paciente para determinar se debe ou non ser hospitalizado. A pesar de que o estudo do aDNA e a investigación clínica en FQ pertencen a ámbitos científicos distintos, ambos comparten retos metodolóxicos similares relacionados coa integración de datos heteroxéneos, a presenza de múltiples fontes de variabilidade e a necesidade de realizar predicións robustas e reproducibles. Finalmente, esta tese incorpora o enfoque QSPR como metodoloxía complementaria aplicada a sistemas poliméricos, reforzando o uso de descritores e modelos predictivos. Na ciencia de materiais, a avaliación experimental de propiedades poliméricas adoita ser custosa e lenta, o que motiva o emprego de modelos QSPR como alternativa computacional eficiente. Neste traballo, o enfoque QSPR utilízase para predicir a permitividade dieléctrica de polímeros, unha propiedade eléctrica de alta relevancia tecnolóxica e carácter non lineal. En conxunto, esta tese demostra que a integración das metodoloxías baseadas na teoría das perturbacións e na aprendizaxe automática, concretamente PCR.PTML e QSPR, constitúe unha estratexia eficaz para abordar problemas predictivos en sistemas complexos. Os resultados poñen de manifesto a utilidade de enfoques computacionais avanzados capaces de integrar información diversa, reducir a dependencia da experimentación exhaustiva e facilitar a toma de decisións en ámbitos científicos e tecnolóxicos de gran impacto.