Análisis del pronóstico de pacientes con cáncer colorrectal mediante modelos de supervivencia avanzados: un enfoque basado en modelos multiestado y modelos de curación

Abstract

[Resumen] Introducción: El cáncer colorrectal (CCR) es un importante problema de salud pública por su alta incidencia y mortalidad, siendo la recurrencia tumoral uno de los principales determinantes del pronóstico. Los métodos clásicos de análisis de supervivencia presentan limitaciones para describir la evolución clínica de la enfermedad, lo que ha impulsado el desarrollo de metodologías avanzadas como los modelos multiestado y los modelos de curación. Sin embargo, su aplicación en el contexto del CCR es todavía escasa. Objetivo: Aplicar y evaluar la utilidad de los modelos multiestado y de los modelos de curación para estudiar la recurrencia y el pronóstico a medio y largo plazo en pacientes con CCR sometidos a cirugía con intención curativa y libres de enfermedad tras el tratamiento inicial. Metodología: Se realizó un estudio de cohortes ambispectivo en 994 pacientes con CCR sometidos a cirugía con intención curativa y sin evidencia de enfermedad tras el tratamiento inicial. Se recogió información sociodemográfica, clínica, tumoral y terapéutica. Se analizó la supervivencia global mediante curvas de Kaplan-Meier y modelos de Cox. La supervivencia específica por CCR y la incidencia acumulada de recurrencia se estimaron mediante modelos de riesgos competitivos. El impacto de la recurrencia sobre el pronóstico y los factores asociados se estudiaron mediante modelos multiestado. Finalmente, se caracterizó a los grandes supervivientes (≥5 y ≥10 años) y se aplicaron modelos semiparamétricos de curación de tipo mixtura para estimar la probabilidad de curación estadística (supervivencia a largo plazo sin recurrencia), la supervivencia de los pacientes no curados y los factores asociados. Resultados: El 68,8% de los pacientes presentaba tumores localizados en el colon. Tras una mediana de seguimiento de 91,5 meses, la supervivencia global fue del 94,6% al año, del 78,6% a los 5 años y del 58,8% a los 10 años. La mortalidad específica por CCR fue del 4,0% y del 8,6% a los 5 y 10 años, respectivamente. La incidencia acumulada de recurrencia a los 5 años fue del 13,7%, concentrándose principalmente entre los 12 y 36 meses tras la cirugía. La recurrencia mostró un marcado impacto negativo sobre el pronóstico, con una mortalidad por CCR a 5 años del 33,6% vs. 3,8% según presentasen o no recurrencia tumoral. El estadio tumoral avanzado fue el principal factor asociado a la recurrencia y la mortalidad por CCR, mientras que la edad y la comorbilidad se asociaron con la mortalidad por otras causas. Aunque los tumores de recto presentaron una mayor incidencia de recurrencia, no se observaron diferencias en la mortalidad tras ajustar por otros factores pronósticos. Entre los supervivientes a 5 años, el 85,9% no presentó recurrencia y pudo considerarse curado a largo plazo; esta proporción aumentó hasta el 90,3% entre los supervivientes a 10 años. Los grandes supervivientes presentaron con mayor frecuencia estadios menos avanzados al diagnóstico, menor afectación ganglionar y resultados quirúrgicos más favorables. Los modelos de curación identificaron como factores asociados a una menor probabilidad de curación la edad avanzada, una mayor comorbilidad, los estadios tumorales más avanzados y la morbilidad quirúrgica precoz. Por su parte, entre los pacientes no curados, la supervivencia estuvo condicionada fundamentalmente por la edad y la extensión tumoral al diagnóstico. Conclusión: Los modelos multiestado y los modelos de curación constituyen herramientas útiles para el estudio del pronóstico del CCR tras cirugía con intención curativa. Su aplicación permite describir la evolución clínica de los pacientes, cuantificar el impacto pronóstico de la recurrencia e identificar una proporción relevante de pacientes potencialmente curados, aportando información complementaria a la obtenida mediante los métodos clásicos de análisis de supervivencia.

[Resumo] Introdución: O cancro colorrectal (CCR) é un importante problema de saúde pública pola súa alta incidencia e mortalidade, sendo a recorrencia tumoral un dos principais determinantes do prognóstico. Os métodos clásicos de análises de supervivencia presentan limitacións para describir a evolución clínica da enfermidade, o que impulsou o desenvolvemento de metodoloxías avanzadas como os modelos multiestado e os modelos de curación. Con todo, a súa aplicación no contexto do CCR é aínda escasa. Obxectivo: Aplicar e avaliar a utilidade dos modelos multiestado e dos modelos de curación para estudar a recorrencia e o prognóstico a medio e longo prazo en pacientes con CCR sometidos a cirurxía con intención curativa e libres de enfermidade tras o tratamento inicial. Metodoloxía: Realizouse un estudo de cohortes ambispectivo en 994 pacientes con CCR sometidos a cirurxía con intención curativa e sen evidencia de enfermidade tras o tratamento inicial. Recolleuse información sociodemográfica, clínica, tumoral e terapéutica. Analizouse a supervivencia global mediante curvas de Kaplan-Meier e modelos de Cox. A supervivencia específica por CCR e a incidencia acumulada de recorrencia estimáronse mediante modelos de riscos competitivos. O impacto da recorrencia sobre o prognóstico e os factores asociados estudáronse mediante modelos multiestado. Finalmente, caracterizouse aos grandes superviventes (≥5 e ≥10 anos) e aplicáronse modelos semiparamétricos de curación de tipo mixtura para estimar a probabilidade de curación estatística (supervivencia a longo prazo sen recorrencia), a supervivencia dos pacientes non curados e os factores asociados. Resultados: O 68,8% dos pacientes presentaba tumores localizados no colon. Tras unha mediana de seguimento de 91,5 meses, a supervivencia global foi do 94,6% ao ano, do 78,6% aos 5 anos e do 58,8% aos 10 anos. A mortalidade específica por CCR foi do 4,0% e do 8,6% aos 5 e 10 anos, respectivamente. A incidencia acumulada de recorrencia aos 5 anos foi do 13,7%, concentrándose principalmente entre os 12 e 36 meses tras a cirurxía. A recorrencia mostrou un marcado impacto negativo sobre o prognóstico, cunha mortalidade por CCR a 5 anos do 33,6% vs. 3,8% segundo presentasen ou non recorrencia tumoral. O estadio tumoral avanzado foi o principal factor asociado á recorrencia e a mortalidade por CCR, mentres que a idade e a comorbilidad asociáronse coa mortalidade por outras causas. Aínda que os tumores de recto presentaron unha maior incidencia de recorrencia, non se observaron diferenzas na mortalidade tras axustar por outros factores prognósticos. Entre os sobreviventes a 5 anos, o 85,9% non presentou recorrencia e puido considerarse curado a longo prazo; esta proporción aumentou ata o 90,3% entre os sobreviventes a 10 anos. Os grandes sobreviventes presentaron con maior frecuencia estadios menos avanzados ao diagnóstico, menor afectación ganglionar e resultados cirúrxicos máis favorables. Os modelos de curación identificaron como factores asociados a unha menor probabilidade de curación a idade avanzada, unha maior comorbilidad, os estadios tumorais máis avanzados e a morbilidade cirúrxica precoz. Pola súa banda, entre os pacientes non curados, a supervivencia estivo condicionada fundamentalmente pola idade e a extensión tumoral ao diagnóstico. Conclusión: Os modelos multiestado e os modelos de curación constitúen ferramentas útiles para o estudo do prognóstico do CCR tras cirurxía con intención curativa. A súa aplicación permite describir a evolución clínica dos pacientes, cuantificar o impacto prognóstico da recorrencia e identificar unha proporción relevante de pacientes potencialmente curados, achegando información complementaria á obtida mediante os métodos clásicos de análises de supervivencia.

[Abstract] Introduction: Colorectal cancer (CRC) is a major public health problem due to its high incidence and mortality, with tumor recurrence being one of the main determinants of prognosis. Classical survival analysis methods have limitations in describing the clinical course of the disease, which has driven the development of advanced methodologies such as multistate and cure models. However, their application in the context of CRC is still limited. Objective: To apply and evaluate the usefulness of multistate and cure models for studying recurrence and medium- and long-term prognosis in CRC patients undergoing surgery with curative intent and who are disease-free after initial treatment. Methodology: An ambispective cohort study was conducted in 994 CRC patients undergoing surgery with curative intent and who showed no evidence of disease after initial treatment. Sociodemographic, clinical, tumor, and therapeutic data were collected. Overall survival was analyzed using Kaplan-Meier curves and Cox proportional hazards models. Colorectal cancer-specific survival and cumulative recurrence incidence were estimated using competing risks models. The impact of recurrence on prognosis and associated factors were studied using multistate models. Finally, the long-term survivors (≥5 and ≥10 years) were characterized and semiparametric mixture-type cure models were applied to estimate the probability of statistical cure (long-term survival without recurrence), the survival of non-cured patients and associated factors. Results: 68.8% of patients had tumors located in the colon. After a median follow-up of 91.5 months, overall survival was 94.6% at 1 year, 78.6% at 5 years, and 58.8% at 10 years. Colorectal cancer-specific mortality was 4.0% and 8.6% at 5 and 10 years, respectively. The cumulative incidence of recurrence at 5 years was 13.7%, concentrated mainly between 12 and 36 months after surgery. Recurrence had a marked negative impact on prognosis, with a 5-year colorectal cancer (CRC) mortality rate of 33.6% versus 3.8% for patients with or without tumor recurrence. Advanced tumor stage was the main factor associated with CRC recurrence and mortality, while age and comorbidity were associated with mortality from other causes. Although rectal tumors showed a higher incidence of recurrence, no differences in mortality were observed after adjusting for other prognostic factors. Among 5-year survivors, 85.9% did not experience recurrence and could be considered cured in the long term; this proportion increased to 90.3% among 10-year survivors. Long-term survivors more frequently presented with less advanced stages at diagnosis, less lymph node involvement, and more favorable surgical outcomes. Cure models identified advanced age, greater comorbidity, more advanced tumor stages, and early surgical morbidity as factors associated with a lower probability of cure. Among patients who were not cured, survival was primarily determined by age and tumor extent at diagnosis. Conclusion: Multistate models and cure models are useful tools for studying the prognosis of colorectal cancer after surgery with curative intent. Their application allows for describing the clinical course of patients, quantifying the prognostic impact of recurrence, and identifying a significant proportion of potentially cured patients, providing complementary information to that obtained through traditional survival analysis methods.