[Abstract] This Doctoral Thesis studies the electrophilic activation of alkynes under indium(III) catalysis to promote cycloisomerization reactions allowing the synthesis of novel carbo- and heterocyclic compounds. The document is organized in three chapters: Chapter I presents a comprehensive overview on the electrophilic activation of alkynes under metal catalysis, particularly in precedents using indium(III) as catalyst; Chapter II is devoted to the synthesis of benzannulated spiroketals from o-(hydroxyalkynyl)benzyl alcohols under indium(III) catalysis. After a general introduction including precedents in metal-catalysed double cyclization of alkyne diols, our results using indium(III) catalysis are presented. Indium triiodide is shown as efficient catalyst for the synthesis of a variety of spiroketals through intramolecular double alkyne hydroalkoxylation with endo regioselectively; Chapter III is focused on tandem cycloisomerization reactions of functionalized 1,6-enyne under indium(III) catalysis. Following an introductory overview of metal-catalysed 1,6-enyne cycloisomerization, we present our studies involving indium(III). The tandem transformation allows the diastereoselective and stereospecific formation of bicyclic structures with 5-exo-dig regioselectivity and high functional group tolerance (alcohol, amine, carboxylic acid or aldehydes). In the same chapter we also describe the tandem intermolecular cycloisomerization-nucleophilic addition of 1,6-enynes. The reaction also proceeds through 5-exo-dig cyclization, followed by the addition of alcohols, carboxylic acids, carbo nucleophiles, and azides....
[Resumen] Esta Tesis Doctoral estudia la activación electrofílica de alquinos bajo catálisis de indio (III) para promover reacciones de cicloisomerización, permitiendo la síntesis de compuestos carbo- y heterocíclicos. Este documento se organiza en tres capítulos; el Capítulo I proporciona una visión general sobre la activación electrofílica de alquinos bajo catálisis metálica, centrándose especialmente en el indio (III). El Capítulo II está dedicado a la síntesis de espiroacetales benzanulados a partir de o-(hidroxialquinil)bencil alcoholes bajo catálisis de indio (III). Tras una introducción con antecedentes de la reacción catalizada por metales, presentamos nuestros resultados bajo catálisis de indio (III). El triyoduro de indio sirve como catalizador para obtener espiroacetales mediante la reacción de dihidroalcoxilación de alquinos con regioselectividad endo. El Capítulo III se centra en reacciones de cicloisomerización tándem de 1,6-eninos funcionalizados bajo catálisis de indio (III). Tras una exposición general de la transformación catalizada por metales, presentamos nuestros estudios con indio (III). La reacción permite la formación diastereoselectiva y estereoespecífica de biciclos con regioselectividad 5-exo-dig y alta tolerancia a grupos funcionales (alcohol, amina, ácido carboxílico o aldehídos). Este capítulo describe también la reacción tándem de cicloisomerización de 1,6-eninos seguida de adición nucleofílica intermolecular, mediante una ciclación 5-exo-dig, seguida de la adición de alcoholes, ácidos carboxílicos, nucleófilos-carbonados y azidas....
[Resumo] Esta Tese Doutoral estuda a activación electrofílica de alquinos baixo catálise de indio (III) para promover reaccións de cicloisomerización, permitindo a síntese de compostos carbo- e heterocíclicos. Este documento divídese en tres...

[Resumen]: Desde la perspectiva de la Química de la Coordinación, y aplicando la estrategia del "tailoring design” (diseño a medida), en esta Tesis se aborda el reto del diseño de nuevas sondas para las modalidades de ...

[Resumen] Actualmente, el diseño y desarrollo de nuevos tratamientos contra el cáncer e infecciones bacterianas resistentes a antibióticos es uno de los mayores retos científicos. En este contexto, esta tesis doctoral pretende sentar las bases para el desarrollo de nuevas estrategias antimicrobianas y antitumorales basadas en los mecanismos de adquisición de hierro usados por las bacterias patógenas, y en el diseño y modificación racional de péptidos bioactivos. El capítulo 1 comienza con una discusión sobre la importancia de los mecanismos de captación de hierro mediados por sideróforos, profundizando en su relevancia para el desarrollo de nuevas estrategias antimicrobianas. A continuación, se discuten detalladamente cuatros estudios enfocados en el aislamiento e identificación de los sideróforos, así como de los genes implicados en su utilización, de bacterias patógenas en humanos (Acientobacter baumannii) y en peces de acuicultura (Vibrio neptunius, Tenacibaculum maritimum y Vibrio anguillarum). Estos estudios buscan profundizar en el conocimiento de los factores de virulencia de dichas bacterias y en la descripción de nuevas dianas terapéuticas. El capítulo 2 comienza con una introducción sobre las características de los péptidos antimicrobianos y péptidos penetrantes en células y su interés en el desarrollo de nuevas terapias antimicrobianas y antitumorales. A continuación, se describen dos proyectos de investigación, llevados a cabo durante una estancia de investigación en la Universidad de Pensilvania (UPenn), centrados en el diseño racional y evaluación biológica de nuevos péptidos antimicrobianos basados en péptidos activos encontrados en distintos venenos. Por último, se discute un estudio llevado a cabo en colaboración con la Universiti Teknologi MARA (Malasia) en el que se modificó un péptido activo para aumentar su capacidad de permeabilizar la membrana de células cancerígenas e introducir compuestos activos mediante una estrategia caballo de Troya....
[Resumo] Actualmente, o deseño e desenvolvemento de novos tratamentos eficientes contra o cancro e a resistencia antimicrobiana é un dos maiores retos científicos.Neste contexto, esta tese doutoral pretende afondar e sentar as bases para o...
[Abstract] Currently, the design and development of novel and efficient treatments against cancer and antimicrobial resistant infections is one of the major scientific challenges. In this context, this thesis dissertation aims to set the basis for the development of new antimicrobial and antitumor strategies based on the iron (III) uptake mechanisms employed by pathogenic bacteria, as well as the rational design of bioactive peptides. In chapter 1 the relevance of the siderophore-mediated iron uptake mechanisms utilized by pathogenic bacteria is discussed, highlighting their relevance in the development of novel antimicrobial strategies. Subsequently, the isolation and identification of the siderophores, along with the description of their associated genes, from four critical pathogens affecting humans (Acinetobacter baumannii) and fish from aquaculture (Vibrio neptunius, Tenacibaculum maritimum, and Vibrio anguillarum) are carefully described. The primary goal of these studies was to provide an extensive understanding of the virulence factors associated with these bacteria and to delineate potential novel therapeutic targets. In Chapter 2 a comprehensive introduction about the main features of antimicrobial and cell-penetrating peptides and their promising role in the development of novel antimicrobial and antitumor therapies is provided. Subsequently, two research projects, conducted during a research stay at the University of Pennsylvania (UPenn), are detailed. These studies were focused on the rational design and biological evaluation of new antimicrobial peptides based on natural scaffolds found in various venoms. Finally, a collaborative study with Universiti Teknologi MARA (Malaysia) is discussed. In this study, a homing peptide was rationally modified to enhance its capacity to permeabilize the membrane of cancer cells and potentially introduce active cargoes through a Trojan horse strategy....

[Resumo] Un obxectivo fundamental na oncoloxía é desenvolver un método capaz de destruír selectivamente células malignas para tratar pacientes afectados con cancro. A terapia por captura neutrónica de átomos de boro ...

[Abstract]: The main objective of this Doctoral Thesis is to study the assessment of the risk posed by particulate matter through different approaches to predict the toxicity to human health. The publications presented in this study deal with various themes related to these topics. In particular, they cover:the development of new analytical methods in order to evaluate the presence of priority pollutants in the bioavailable fraction of particulate matter, the assessment of the oxidative potential and the study of the cytotoxicity. Additionally, the correlations of these risk estimation meares with components of particulate matter and with some optical properties(equivalent black carbon and the fraction of PM that absorbs UV radiation) have been studied....
[Resumen]: El objetivo principal de esta Tesis Doctoral es el estudio de la evaluación del riesgo de las partículas en suspensión mediante diferentes enfoques para predecir la toxicidad que representan para la salud humana. Las publicaciones presentadas en este estudio tratan diversos temas relacionados con estos tópicos. En particular: el desarrollo de nuevos métodos analíticos para evaluar la presencia de contaminantes prioritarios en la fracción biodisponible de las partículas en suspensión, la evaluación del potencial oxidativo y el estudio de la citotoxicidad. Además, se han estudiado las correlaciones de estas medidas de estimación del riesgo y con componentes del material particulado y con algunas propiedades ópticas (carbono negro equivalente y fracción del PM que absorbe radiación UV)....
[Resumo]: O obxectivo principal desta Tese Doutoral é o estudo da avaliación do risco das partículas en suspensión mediante diferentes enfoques para predicir a toxicidade que representan para a saúde humana. As publicacións presentadas neste estudo...

[Abstract] The present PhD Thesis focuses on the search of new thermomaterials (materials that have large latent heat associated to a solid-solid phase transition), specifically hybrid organic-inorganic materials, with the aim of exploring their potential use in cooling applications. There is an urgent need to develop alternatives to current refrigeration in order to address the climate and energy challenges that our society is living in order to move towards a carbon-neutral economy with more energy-efficiency, no greenhouse gases emissions, and which relies solely on renewable energy sources. In this context, solid materials are considered attractive options to replace current technologies. Taking this into consideration, the current PhD Thesis investigates three different families of hybrid organic-inorganic materials with potential applications as refrigerants in solid-state refrigeration: hybrid dicyanamide perovskites, hybrid ionic plastic crystals, and metal-organic frameworks (MOFs). On one hand, the structural distortions of hybrid dicyanamide perovskites family were studied and explored, the tolerance factor for this family was revisited, and their first solid solution was prepared. On the other hand, three ionic plastic crystals were tested for their use in barocaloric refrigeration: [Cp2M][PF6] (Cp = C5H5 and M = Fe, Co) and [DBA][BF4] (DBA = dibutylammonium). Lastly, the thermal response of a flexible MOF with a solid-solid phase transition linked to adsorption/desorption of carbon dioxide process upon the application of low pressure was measured: the MIL-53(Al) with general formula [Al(OH)(C8H4O4)]. It is worth noting that in addition to assessing the viability of some materials from these families as solid-state refrigerants, significant emphasis has also been placed on the search for design tools for new materials to provide guidelines that contribute to the development of solid-state refrigeration....
[Resumen] La presente Tesis Doctoral se centra en la búsqueda de nuevos termomateriales (materiales que presentan grandes calores latentes asociados a una transición de fase sólido-sólido), en particular materiales híbridos orgánicos-inorgánicos, con el objetivo de explorar su potencial uso para aplicaciones de refrigeración. Existe una urgente necesidad de desarrollar alternativas a la refrigeración actual para hacer frente a los desafíos climáticos y energéticos que nuestra sociedad está viviendo, con el fin de avanzar hacia una economía neutra en carbono, con mayor eficiencia energética, sin emisiones de gases de efecto invernadero y que dependa únicamente de fuentes de energía renovables. En este contexto, los materiales sólidos se consideran una opción muy atractiva para reemplazar las tecnologías actuales. Teniendo esto en cuenta, la presente Tesis Doctoral investigó tres familias diferentes de materiales híbridos orgánicos-inorgánicos con gran potencial para su uso en refrigeración de estado sólido: las perovskitas híbridas de dicianamina, los cristales plásticos híbridos iónicos y las redes metal-orgánicas o MOFs. Por una parte, en las perovskitas de dicianamina se estudiaron y buscaron las distorsiones estructurales, se reevaluó el factor de tolerancia para esta familia y se preparó su primera disolución sólida. Por otra parte, se pusieron a prueba tres cristales plásticos iónicos para su aplicación en refrigeración barocalórica, [Cp2M][PF6] (Cp = C5H5 y M = Fe, Co) y [DBA][BF4] (DBA = dibutilamonio). Por último, se midió la respuesta térmica de un MOF flexible con transición de fase sólido-sólido ligada a la adsorción/desorción de dióxido de carbono tras la aplicación de pequeñas presiones: el MIL-53(Al) con fórmula general [Al(OH)(C8H4O4)]. Cabe a destacar que además de medir la viabilidad de algunos materiales de estas familias como refrigerantes en estado sólido, también se ha hecho gran hincapié en la búsqueda de herramientas para el diseño de nuevos materiales con el fin de mostrar directrices que ayuden al desarrollo de la refrigeración de estado sólido....
[Resumo] A presente Tese Doutoral céntrase na busca de novos termomateriais (materiais que presentan grandes calores latentes asociados a unha transición de fase sólido-sólido), en particular materiais híbridos orgánicos-inorgánicos, co obxectivo de...

Fdo. Dra. Natalia Fernández Bertólez Aos meus, os que están e os que nos deixaron AKNOWLEGMENTS/AGRADECEMENTOS Gustaríame agradecer a todas as persoas que, de unha forma ou outra, me axudaron a que esta Tese Doutoral vise a luz. A primeira...
quero falar do tema” cando me preguntabas que tal a tese nun día malo e por atenderme nos bos, cando che contaba as cousas que descubrira e facías o maior esforzo por entender de que falaba. Gracias por esa paciencia infinita que tes comigo, por non...

[Abstract] This doctoral thesis describes the synthesis of new bis-pyridinium salts, intended for the development of new CB [7/8]-bipyridinium host-guest chemistry, and their subsequent implementation into peptide sequences. The first chapter deals with the synthesis of the vermellogens, a new family of pH-sensitive viologen analogues, which bear a hydrazone functional group replacing the direct bond between the para-substituted pyridinium molecules. In addition, the N,N'-dimethylated vermellogen showed anion recognition abilities, non-reversible electrochemical behavior and non-toxicity. Additionally, the supramolecular study was carried out with CB[7/8] macrocyclic receptors, observing a similar behavior to that previously described for paraquat, but in this case based on an acid-base response instead of the known redox capabilities of the viologens. The second chapter presents the development of a series of viologen-amino acid hybrids, designed for implementation in the solid-phase synthesis of peptides. In addition, a new methodology for obtaining vermellogen-based amino acids is presented. Finally, the ability of some of the obtained amino acids to interact with CB[7/8] receptors is discussed. In the last chapter, a new methodology for the incorporation of viologen/vermellogen derivatives at the N-terminus or within a peptide sequence was designed....
[Resumen] La presente tesis doctoral describe la síntesis de nuevas sales de bis-piridinio, tanto para el desarrollo de nueva química receptor-sustrato con los receptores CB[7/8], como para su posterior incorporación en estructuras peptídicas. En el primer capítulo se aborda la síntesis de una nueva familia de análogos del viológeno sensibles al pH, los vermellógenos, los cuales presentan un grupo funcional hidrazona sustituyendo el enlace directo entre las moléculas de piridinio para-sustituidas. Además, el vermellógeno N,N’-dimetilado, mostró capacidades de reconocimiento de aniones, comportamiento electroquímico no reversible y no es tóxico. Por otro lado, se llevó a cabo el estudio supramolecular con los receptores macrocíclicos CB[7/8], observando un comportamiento similar al descrito previamente para el paraquat, pero en este caso basados en una repuesta ácido-base en lugar de las conocidas capacidades redox de los viológenos. En el segundo capítulo se presenta el desarrollo de una serie de híbridos de viológeno-aminoácido, diseñados para su implementación en la síntesis en fase sólida de péptidos. Además, se presenta una nueva metodología para la obtención de aminoácidos basados en vermellógeno. Finalmente, se discute la capacidad de algunos de los aminoácidos obtenidos para interaccionar con los receptores CB[7/8]. En el último capítulo se diseñó una nueva metodología para la incorporación de derivados de viológeno/vermellógeno en el residuo N-terminal o en el interior de cadenas peptídicas....
[Resumo] A presente tese doutoral describe a síntese de novos sales de bis-piridinio, tanto para o desenvolvemento de nova química receptor-substrato cos macrociclos CB [7/8], como para a súa posterior incorporación en estruturas peptídicas...

[Abstract] This thesis focuses on the use of two types of molecular receptors, two cucurbit[n]urils and a polycationic cyclophane, for two distinct purposes: the development of new supramolecular stimuli-responsive systems, and the targeting of G-quadruplex DNA structures. First, a novel stimuli-responsive artificial transcription factor was developed. The new peptide conjugate is based on the basic region of the GCN4 transcription factor modified with a 4,4′-bipyridinium moiety and forms a supramolecular dimer in the presence of cucurbit[8]uril. Importantly, this supramolecular dimer specifically recognizes its target DNA sequence, and this binding can be reversibly switched by external stimuli. Next, a new redox-responsive tripeptide motif was developed containing an N-terminal cysteine residue modified in the side chain with an aromatic moiety through a disulfide bond. Significantly, this tripeptide can form a binary inclusion complex with cucurbit[7]uril that can be disrupted by a reducing agent. Finally, the activity of the Red box as a selective G-quadruplex binder was demonstrated. Remarkably, this cyclophane shows a higher affinity for G-quadruplex sequences compared to model double-stranded DNA sequences and, in particular, for c-MYC and c-KIT2 G-quadruplexes. Remarkably, biological studies have shown that the Red box significantly reduces the expression levels of the c-MYC protooncogene....
[Resumen] Esta tesis se centra en el uso de dos tipos de receptores moleculares, dos cucurbit[n]urilos y un ciclofano policatiónico, con dos fines distintos: el desarrollo de nuevos sistemas supramoleculares sensibles a estímulos y la interacción con estructuras de ADN cuadruplejo. Primero, se desarrolló un nuevo factor de transcripción artificial sensible a estímulos. El nuevo conjugado peptídico se basa en la región básica del factor de transcripción GCN4 modificada con una unidad de 4,4′-bipiridinio y forma un dímero supramolecular con cucurbit[8]urilo. Cabe destacar que este dímero reconoce específicamente su secuencia de ADN diana, y esta unión puede controlarse reversiblemente mediante estímulos externos. A continuación, se desarrolló un nuevo tripéptido sensible a redox que contiene un residuo de cisteína N-terminal modificado en la cadena lateral con una unidad aromática mediante un enlace disulfuro. Este tripéptido forma un complejo de inclusión binario con cucurbit[7]urilo que puede ser desensamblado por un agente reductor. Finalmente, se demostró la actividad de la Red box como agente de unión selectivo a ADN cuadruplejo. Este ciclofano presenta una mayor afinidad por las secuencias de ADN cuadruplejo que por las secuencias modelo de ADN de doble cadena y, en particular, por los cuadruplejos c-MYC y c-KIT2. Estudios biológicos demostraron que la Red box reduce significativamente los niveles de expresión del protooncogén c-MYC....
[Resumo] Esta tese céntrase no uso de dous tipos de receptores moleculares, dous cucurbit[n]urilos e un ciclofano policatiónico, con dous fins distintos: o desenvolvemento de novos sistemas supramoleculares sensibles a estímulos e a interacción con...

[Resumen] En esta memoria de Tesis Doctoral se presenta el trabajo de investigación relativo a la utilización de métodos computacionales para la determinación estructural de compuestos orgánicos, el empleo de metodología sintética mediante catálisis y la síntesis total de un producto natural de origen marino. En el capítulo I se estudia la estereoquímica de los productos naturales telepamida y enigmazol C mediante cálculos computacionales empleando métodos DFT; se revisa la estereoquímica de telepamida y se confirma su configuración absoluta. También se determina la configuración absoluta de enigmazol C empleando métodos computacionales y análisis configuracional basado en constantes de acoplamiento (JBCA). En el capítulo II se estudia la actividad catalítica de haluros y sales de indio(III) en reacciones de cicloisomerización de 1,5-eninos arílicos funcionalizados. La doble reacción de ciclación tiene lugar en cascada con regioselectividad 6-endo-dig lográndose la formación de nuevos enlaces carbono-carbono y carbono-oxígeno permitiendo obtener nuevas estructuras policíclicas. En el capítulo III se describe la primera síntesis total de ircinialactama J, producto natural aislado a partir de la esponja Ircinia felix, con una notable actividad antiviral. La síntesis, mediante una estrategia convergente, permitió también confirmar la estructura propuesta y posibilita el acceso a derivados de interés....
[Resumo] Nesta memoria de Tese Doutoral preséntase o traballo de investigación relativo ao emprego de métodos computacionais para a determinación estrutural de compostos orgánicos, o emprego de metodoloxía sintética mediante catálise e a síntese...
[Abstract] This PhD Thesis presents the research work based on the use of computational methods for structural determination of organic compounds, the use of synthetic methodology by catalysis and the total synthesis of a marine natural product. In chapter I, the stereochemistry of natural products thelepamide and enigmazole C is studied by computational calculations using DFT methods; the stereochemistry of thelepamide is revised and its absolute configuration is confirmed. The absolute configuration of enigmazole C is also determined using computational methods and configurational analysis based on coupling constants (JBCA). Chapter II studies the catalytic activity of halides and salts of indium(III) in cycloisomerization reactions of functionalized aryl 1,5-enynes. The double cyclization reaction takes place in a cascade way with 6-endo-dig regioselectivity, achieving the formation of new carbon-carbon and carbon-oxygen bonds, allowing access to new polycyclic structures. Chapter III describes the first total synthesis of ircinialactam J, a natural product isolated from the sponge Ircinia felix, with remarkable antiviral activity. The synthesis, based on a convergent strategy, also enables to confirm the proposed structure and allows access to interesting derivatives....