Síntesis de compuestos antivirales contra infecciones causadas por adenovirus

Abstract

[Resumen] El Adenovirus Humano (HAdV) es un virus lítico responsable de numerosas infecciones que afectan a pacientes inmuno-comprometidos (pacientes de trasplante de órgano sólido o médula ósea). Produce síntomas severos que requieren tratamiento con antivirales. Estos incluyen cidofovir, ribavirina y ganciclovir, todos ellos con efectividad dudosa y presentando importantes limitaciones. En el caso del cidofovir, actualmente es considerado estándar en el tratamiento de este tipo de infecciones, su nefrotoxicidad es un gran inconveniente. Durante las investigaciones realizadas por el grupo QUIMOLMAT-PRONAMAR del CICA se estudió la esponja procedente de la península de Yucatán (México) Ircinia felix, de la que se aisló varios compuestos de origen sesterterpénico pertenecientes a la familia de las ircinialactamas. Estudios posteriores de bioactividad confirmaron su potencial como compuestos antivirales, concretamente los compuestos denominados ircinialactamas J y L presentaron unas actividades antivirales frente al virus HAdV5 mejores que el estándar cidofivir. Es por este motivo que, a lo largo de estos últimos años, el grupo de investigación se ha centrado en las síntesis de estos dos compuestos. Este trabajo de fin de grado se enmarca en la síntesis de uno de los fragmentos de ircinialactama L, la γ-lactama 5-etoxi-1-(3-metilbutil)pirrolidin-2-ona, la cual se ha sintetizado en tres etapas a partir de succinimida comercial. En los compuestos sintetizados fueron comprobadas sus estructuras mediante la utilización de espectroscopia de RMN mono y bidimensionales, así como espectrometría de masas. Esta lactama se utilizará en el futuro para la síntesis total de ircinialactama L.

[Resumo] O Adenovirus Humán (HAdV) é un virus lítico responsable de numerosas infeccións que afectan pacientes inmuno-comprometidos (pacientes de trasplante de órgano sólido ou médula ósea). Produce síntomas severos que requiren tratamento con antivirais. Estes inclúen cidofovir, ribavirina e ganciclovir, todos eles con efectividade dubidosa e presentando importantes limitacións. No caso do cidofovir, actualmente é considerado estándar no tratamento de diste tipo infeccións, a súa nefrotoxicidade é un grande inconveniente. Durante as investigacións realizadas polo grupo QUIMOLMAT-PRONAMAR do CICA estudouse a esponxa procedente da península de Yucatán (México) Ircinia felix, da que se illaron varios compostos de orixe sesterterpénico pertencentes á familia das ircinialactamas. Estudos posteriores de bioactividade confirmaron o seu potencial como compostos antivirais, concretamente os compostos denominados ircinialactamas J e L presentaron unhas actividades antivirais fronte ao virus HAdV5 mellores que o estándar cidofivir. É por este motivo que o grupo de investigación centrouse nas sínteses destes dous compostos ao longo destes últimos anos. Este traballo de fin de grao enmárcase na síntese dun dos fragmentos de ircinialactama L, a γ-lactama 5-etoxi-1-(3-metilbutil)pirrolidin-2-ona, a cal se foi sintetizada en tres etapas a partir de succinimida comercial. Nos compostos sintetizados foron comprobadas as súas estruturas mediante a utilización de espectroscopia de RMN mono e bidimensionais, así como espectrometría de masas. Esta lactama utilizarase no futuro para a síntese total de ircinialactama L.

[Abstract] Human Adenovirus (HAdV) is a lytic virus responsible for numerous infections affecting immunocompromised patients (solid organ or bone marrow transplant patients). It produces severe symptoms that require treatment with antivirals. These include cidofovir, ribavirin and ganciclovir, all of which are of questionable effectiveness and have significant limitations. In the case of cidofovir which is currently considered standard in the treatment of this type of infections, its nephrotoxicity is a major drawback. During the research carried out by the QUIMOLMAT-PRONAMAR group of the CICA, the sponge from the Yucatan Peninsula (Mexico) Ircinia felix was studied, from which several compounds of sesterterpenoid origin belonging to the family of ircinialactams were isolated. Later bioactivity studies confirmed their potential as antiviral compounds, specifically the compounds called ircinialactams J and L presented better antiviral activities against the HAdV5 virus than the standard cidofivir. It is for this reason that the research group has focused on the synthesis of these two compounds over the last few years. This final degree project is part of the synthesis of one of the fragments of ircinialactam L, γ-lactam 5-etoxi-1-(3-metilbutil)pirrolidin-2-ona, which has been synthesized in three stages from commercial succinimide. In the synthesized compounds, their structures were confirmed using mono- and two-dimensional NMR spectroscopy, as well as mass spectrometry. This lactam will be used in the future for the total synthesis of ircinialactam L.