HMGB1 and HMGB2 Interactomes in Ovarian and Prostate Tumours
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http://hdl.handle.net/2183/27919Colecciones
- Teses de doutoramento [2112]
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HMGB1 and HMGB2 Interactomes in Ovarian and Prostate TumoursAutor(es)
Directores
Cerdán, María EsperanzaLamas, Mónica
Fecha
2021Resumen
[Abstract]
The HMGB family of proteins includes nuclear proteins with the ability to bind DNA and
participate in transcriptional regulation and DNA repair processes, as well as to respond
to cellular oxidative damage. The main objective of this work aims to identify new physical
interactions of the HMGB1 and HMGB2 proteins with other proteins in ovarian and prostate
tumours. The identification of new physical interactions of these proteins would allow a
better understanding of their mechanism of action and their role in cancer-related signaling
pathways.
Through experimental approaches based on the double hybrid, proteomic studies have
been carried out using cDNA libraries prepared from isolated ovarian and prostate tumours
from patients. The functionality of the interactions found has also been validated by
bioinformatic meta-analyses of other data collected in databases on their expression levels
and association with clinical survival parameters. Two selected interactions have also
been validated by co-immunoprecipitation and by cell localization using confocal
microscopy from cancer cells in culture.
Some functional characteristics of HMGB1 and HMGB2 proteins, as well as NOP53 and
MIEN1, detected in this study as new proteins of physical interaction with HMGB proteins
have been analyzed in greater detail. The effects produced by its silencing and the
variation in expression levels in reaction to external treatments with compounds used in
chemotherapy such as carboplatin, paclitaxel, olaparib and bevacizumab were analyzed.
In addition, the HMGB1, HMGB2, NOP53 and MIEN1 proteins, together with the miRNAs
miR-155, miR-124 and miR-146a, were detected in extracellular vesicles (EV) derived
from prostate cell lines, and variations were observed after treatment with temozolomide
(TMZ) or a new hybrid compound based on TMZ and valproic acid (1D).
This study is the basis for the search for new biomarkers or therapeutic targets useful to
overcome resistance to anti-tumour drugs currently used in these types of cancer. [Resumen]
La familia de proteínas HMGB está formada por proteínas nucleares con capacidad para
unirse al ADN y participar en procesos de regulación transcripcional y reparación del ADN,
así como para responder a daño oxidativo celular. El desarrollo de este trabajo tiene como
objetivo identificar nuevas interacciones físicas de las proteínas HMGB1 y HMGB2 con
otras proteínas en tumores de ovario y próstata. La identificación de nuevas interacciones
físicas de estas proteínas permitiría comprender mejor su mecanismo de acción y su papel
en las vías de señalización relacionadas con cáncer.
Mediante aproximaciones experimentales basadas en el doble híbrido, se han realizado
estudios proteómicos utilizando librerías de ADNc preparadas a partir de tumores de
ovario y próstata aislados de pacientes. La funcionalidad de las interacciones encontradas
también se ha validado mediante meta-análisis bioinformático de una recopilación de
datos referentes a sus niveles de expresión y a su asociación con parámetros clínicos de
supervivencia. Dos interacciones seleccionadas han sido además validadas por co-
Inmunoprecipitación y por localización celular, mediante microscopía confocal a partir de
células cancerosas en cultivo.
Algunas características funcionales de las proteínas HMGB1 y HMGB2, así como de
NOP53 y MIEN1 - detectadas en este estudio como nuevas proteínas de interacción física
con las proteínas HMGB - se han analizado con mayor detalle. Se estudiaron los efectos
producidos por su silenciamiento y la variación en los niveles de expresión ante
tratamientos externos con compuestos utilizados en quimioterapia como carboplatino,
paclitaxel, olaparib y bebacizumab. Además, las proteínas HMGB1, HMGB2, NOP53 y
MIEN1, junto con los miRNAs miR-155, miR-124 y miR-146a, se detectaron en vesículas
extracelulares (EV) derivadas de líneas celulares de próstata, viéndose alterado su
contenido en estas moléculas tras el tratamiento con temozolomida (TMZ) o un nuevo
compuesto híbrido basado en la TMZ y el ácido valpróico (1D).
Este estudio es la base para la búsqueda de nuevos biomarcadores o dianas terapéuticas
con utilidad para superar la resistencia a fármacos anti-tumorales utilizados actualmente en estos tipos de cáncer. [Resumo]
A familia de proteínas HMGB está formada por proteínas nucleares con capacidade de
unirse o ADN e participar na regulación transcricional e nos procesos de reparación do
ADN, así como para responder aos danos oxidativos celulares. O desenvolvemento deste
traballo ten como obxectivo identificar novas interaccións físicas das proteínas HMGB1 e
HMGB2 con outras proteínas en tumores de ovario e próstata. A identificación de novas
interaccións físicas destas proteínas permitiría unha mellor comprensión do seu
mecanismo de acción e do seu papel nas vías de sinalización relacionadas co cancro.
A través de enfoques experimentais baseados no dobre híbrido, leváronse a cabo estudos
proteómicos utilizando bibliotecas de ADNc preparadas a partir de tumores de ovario e
próstata illados de pacientes. A funcionalidade das interaccións atopadas tamén foi
validada por meta-análise bioinformática doutros datos recollidos en bases de datos sobre
os seus niveis de expresión e asociación con parámetros de supervivencia clínica. As
interaccións seleccionadas tamén foron validadas por co-Inmunoprecipitación e por
localización celular mediante microscopía confocal de células cancerosas en cultivo.
Algunhas características funcionais das proteínas HMGB1 e HMGB2, así como de NOP53
e MIEN1 - detectadas neste estudo como novas proteínas de interacción física con
proteínas HMGB - analizáronse con maior detalle. Analizáronse os efectos producidos
polo seu silenciamento e a variación dos niveis de expresión en resposta a tratamentos
externos con compostos usados en quimioterapia como carboplatino, paclitaxel, olaparib
e bebacizumab. Ademais, as proteínas HMGB1, HMGB2, NOP53 e MIEN1, xunto cos
miRNAs miR-155, miR-124 e miR-146a, detectáronse en vesículas extracelulares (EV)
derivadas de liñas celulares de próstata e o seu contido nestas moléculas foi alterado.
despois do tratamento con temozolomida (TMZ) ou un novo composto híbrido TMZ-ácido
valproico (1D).
Este estudo é a base para a procura de novos biomarcadores ou dianas terapéuticas
útiles para superar a resistencia aos fármacos antitumorais que se utilizan na actualidade nestes tipos de cancros.
Palabras clave
Proteína HMGB2
Proteína HMGB1
Ovarios-Cáncer
Próstata-Cáncer
Interacciones ADN-proteínas
Proteína HMGB1
Ovarios-Cáncer
Próstata-Cáncer
Interacciones ADN-proteínas
Descripción
Programa Oficial de Doutoramento en Bioloxía Celular e Molecular . 5004V01
Derechos
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