Stimuli-Responsive Pyridiniumbased Macrocyclic Hosts: the Case of University Spin-Off Companies in Galicia

Abstract

[Abstract] This doctoral thesis presents the development and study of stimuli-responsive macrocyclic receptors based on pyridinium salts. As a common nexus, these molecular systems are obtained under thermodynamic control, making use of metal-directed self-assembly and imine bonding, which facilitates obtaining (supra)molecules with high yields in self-repairing processes. Moreover, all of these macrocyclic systems are designed to present common structural characteristics, owning in consequence hydrophobic cavities with π-deficient regions prone to recognize complementary organic molecules in water. First, it will be shown the preparation in water of a dynamic combinatorial library of six different metallacycles through Pt-directed self-assembly of a flexible ditopic ligand based on a N-monoalkyl-4,4'-bipyridinium scaffold. This metallacyclic library can be manipulated by intrinsic factors, according to Le Chatelier’s principle, such as the concentration of building blocks, temperature or addition of a suitable aromatic substrate as chemical effector, resulting in the expression of one of the supramolecules, the one capable of optimization of host-guest interactions. . On the other hand, it will be presented here the synthesis of a new pH-responsive polycationic molecular receptor ("white box") based on the well-known organic receptor cyclobis(paraquat-p-phenylene) ("blue box"). This macrocycle has been obtained in water on a preparative scale, from acyl hydrazone bonding between two complementary pyridine ligands. The compound is, as far as we know, the first reported examples of a polycationic cyclophane having an accessible acid/base responsiveness, which is promoted by the considerable abnormal acidity of amide hydrogens within its structure. It has also been observed that in acidic conditions this macrocycle has conformational isomerism, due to the free rotation around the amide bonds, which can be fixed at high pH values. This dynamism is translated into a molecular receptor capable of recognizing aromatic substrates in a lock and key or induced-fit fashion depending on the reaction conditions. Finally, the “red box” is presented as another iteration of our designed molecular receptors based on the previously cited “white box”. In this case, the synthesis has been carried out by replacing acyl hydrazone for hydrazone bond and, like its counterpart, has a remarkable pH dependence on its structure. In this case, a synthetic improvement has been observed, because of the synthetic process being carried out without the need for a template assistance, in a kinetically-controlled process that yields imine bonds with unusually high hydrolytic stability. While in aqueous media the "red box" is capable of complexing aromatic substrates both in its acidic and basic form, in organic media the corresponding host-guest systems behaves as a supramolecular switch, with the cyclophane being only capable of capturing organic substrates in its acidic form.

[Resumen] En esta tesis doctoral se presenta el desarrollo y estudio de receptores macrocíclicos basados en sales de piridinio con respuesta a estímulos. Como punto de unión, estos sistemas se obtienen bajo control termodinámico, haciendo uso de enlaces de coordinación metal-ligando o enlaces imínicos, lo que facilita la obtención de (supra)moléculas con un elevado rendimiento y en sistemas capaces de autorrepararse. Además, todos estos sistemas macrocíclicos han sido diseñados para presentar unas características estructurales comunes, confiriéndoles cavidades hidrofóbicas con regiones π-deficientes adecuadas para poder reconocer moléculas orgánicas de características complementarias en agua. En primer lugar, se muestra en este trabajo la preparación en agua de una librería combinatoria dinámica de seis metalociclos diferentes a través del autoensamblaje dirigido por Pt(II) de un ligando ditópico flexible basado en un esqueleto de N-monoalquil-4,4’-bipiridinio. Esta librería metalocíclica puede ser manipulada por factores intrínsecos al equilibrio, de acuerdo con el principio de Le Chatelier, como son la concentración de los materiales de partida, temperatura o la adición de un sustrato Resumen: En esta tesis doctoral se presenta el desarrollo y estudio de receptores macrocíclicos basados en sales de piridinio con respuesta a estímulos. Como punto de unión, estos sistemas se obtienen bajo control termodinámico, haciendo uso de enlaces de coordinación metal-ligando o enlaces imínicos, lo que facilita la obtención de (supra)moléculas con un elevado rendimiento y en sistemas capaces de autorrepararse. Además, todos estos sistemas macrocíclicos han sido diseñados para presentar unas características estructurales comunes, confiriéndoles cavidades hidrofóbicas con regiones π-deficientes adecuadas para poder reconocer moléculas orgánicas de características complementarias en agua. En primer lugar, se muestra en este trabajo la preparación en agua de una librería combinatoria dinámica de seis metalociclos diferentes a través del autoensamblaje dirigido por Pt(II) de un ligando ditópico flexible basado en un esqueleto de N-monoalquil-4,4’-bipiridinio. Esta librería metalocíclica puede ser manipulada por factores intrínsecos al equilibrio, de acuerdo con el principio de Le Chatelier, como son la concentración de los materiales de partida, temperatura o la adición de un sustrato aromático adecuado como efector químico, el cual resulta en la expresión de aquella supramolécula que maximiza de una forma previsible las interacciones receptor-sustrato. Por otro lado, se presenta en esta tesis la síntesis de un nuevo receptor molecular policationico (denominado “white box”) con respuesta al pH, y basado en el conocido receptor orgánico ciclobis(paraquat-p-fenileno, “blue box”). Este macrociclo ha sido obtenido en agua en escala preparativa a partir de la formación de enlaces acil hidrazona reversibles entre dos ligandos complementarios piridínicos. Hasta donde se conoce, la “white box” constituye el primer ejemplo reportado de ciclofanos policationicos con respuesta al pH, un efecto debido al anormal descenso de la acidez de los hidrógenos de los grupos amida dentro de su estructura. Además, se ha observado que en condiciones ácidas este macrociclo presenta isomerismo conformacional a causa de la libre rotación entorno a los enlaces amida, el cual puede ser bloqueado a valores de pH elevados. Este dinamismo se ve traducido en un receptor molecular capaz de reconocer sustratos aromáticos mediante un proceso de tipo “llave-cerradura” o “ajuste inducido” dependiendo de las condiciones de reacción. Por último, se presenta aquí la “red box” como una nueva iteración en nuestra gama de receptores moleculares basados en la ya comentada “white box”. En este caso, se ha remplazado el enlace acil hidrazona por hidrazona, lo que al igual que en el caso de la “white box” se traduce en una significativa dependencia de su estructura con el pH. Para la “red box” se han observado dos aspectos de mejora respecto a su predecesor: un proceso de preparación en agua que no necesita de la asistencia de plantilla y produce el compuesto en alto rendimiento a través de un proceso controlado cinéticamente, y una inusual estabilidad hidrolítica de los enlaces hidrazona formados. Mientras que en medio acuoso la “red box” es capaz de complejar sustratos aromáticos tanto en su forma ácida como básica, en medio orgánico el macrociclo es capaz de comportarse como un “interruptor supramolecular”, siendo solo capaz de complejar sustratos adecuados en su forma ácida.

[Resumo] Nesta tese doutoral preséntase o desenvolvemento e estudo de receptores macrocíclicos baseados en sales de piridinio con resposta a estímulos. Como punto de unión, estes sistemas obtéñense baixo control termodinámico, facendo uso de enlaces de coordinación metal-ligando ou enlaces imínicos, o que facilita a obtención de (supra)moléculas cun elevado rendemento e en sistemas capaces de autorrepararse. Ademais, todos estes sistemas macrocíclicos foron deseñados para presentar unhas características estruturalas comúns, conferíndolles cavidades hidrofóbicas con rexións π-deficientes adecuadas para poder recoñecer moléculas orgánicas de características complementarias en auga. En primeiro lugar, móstrase neste traballo a preparación en auga dunha librería combinatoria dinámica de seis metalociclos diferentes a través do autoensamblaje dirixido por Pt(II) dun ligando ditópico flexible baseado nun esqueleto de N-monoalquil-4,4’-bipiridinio. Esta librería metalocíclica pode ser manipulada por factores intrínsecos ao equilibrio, de acordo co principio de Le Chatelier’s, como son a concentración dos materiais de partida, temperatura ou a adición dun substrato aromático adecuado como efector químico, o cal resulta na expresión daquela supramolécula que maximiza dunha forma previsible as interaccións receptor-substrato. Doutra banda, preséntase nesta tese a síntese dun novo receptor molecular policationico (denominado “white box”) con resposta ao pH, e baseado no coñecido receptor orgánico ciclobis(paraquat-p-fenileno, “blue box”). Este macrociclo foi obtido en auga en escala preparativa a partir da formación de enlaces acil hidrazona reversibles entre dous ligandos complementarios piridínicos. Ata onde se coñece, a “white box” constitúe o primeiro exemplo reportado de ciclofanos policationicos con resposta ao pH, un efecto debido ao anormal descenso da acidez dos hidróxenos dos grupos amida dentro da súa estrutura. Ademais, observouse que en condicións acedas este macrociclo presenta isomerismo conformacional por mor da libre rotación contorna aos enlaces amida, o cal pode ser bloqueado a valores de pH elevados. Este dinamismo vese traducido nun receptor molecular capaz de recoñecer substratos aromáticos mediante un proceso de tipo “chave-cerradura” ou “axuste inducido” dependendo das condicións de reacción. Para rematar, preséntase aquí a “red box” como unha nova iteración na nosa gama de receptores moleculares baseados na xa comentada “white box”. Neste caso, hase trocado o enlace acil hidrazona por hidrazona, o que do mesmo xeito que no caso da “white box” tradúcese nunha significativa dependencia da súa estrutura co pH. Para a “red box” observáronse dous aspectos de mellora respecto de o seu predecesor: un proceso de preparación en auga que non necesita da asistencia de plantilla e produce o composto no alto rendemento a través dun proceso controlado cinéticamente, e unha inusual estabilidade hidrolítica dos enlaces hidrazona formados. Mentres que no medio acuoso a “red box” é capaz de complexar sustratos aromáticos tanto na súa forma aceda como básica, no medio orgánico o macrociclo é capaz de comportarse como un “interruptor supramolecular”, sendo só capaz de complexar substratos adecuados na súa forma aceda.