Sustrato genético del rechazo mediado por anticuerpos tras el trasplante cardíaco: variantes en genes de la cascada del complemento y de la biología de las células B
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http://hdl.handle.net/2183/20734Coleccións
- Teses de doutoramento [2165]
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Sustrato genético del rechazo mediado por anticuerpos tras el trasplante cardíaco: variantes en genes de la cascada del complemento y de la biología de las células BAutor(es)
Director(es)
Núñez Fernández, LucíaHermida Prieto, Manuel
Hermida Prieto, Manuel (Titor)
Data
2018Resumo
[Resumen]Una de las principales complicaciones tras el trasplante cardíaco (TC) es la aparición
del rechazo mediado por anticuerpos (RMA), donde la cascada del complemento y las
células B juegan un papel fundamental. En esta tesis doctoral nos planteamos estudiar
los genes implicados en la biología de las células B y en la activación de la cascada del
complemento, en los pacientes trasplantados y sus donantes que aportan información
relevante sobre el RMA.
Para ello, se analizaron las variantes genéticas detectadas en 112 genes, 51 genes
relacionados con la vía del complemento y 61 genes implicados en la biología de las
células B en 46 receptores con TC, 23 con RMA y 23 sin RMA y en 28 donantes, 14
donantes de los pacientes con RMA y 14 donantes de los pacientes sin RMA.
Se identificaron 7 polimorfismos (SNP) con diferencias significativas entre ambos
grupos: 5 SNPs presentes en receptores: 2 SNPs en genes de la vía del complemento
(p.Gly54Asp-MBL2 y p.Asn428(p=)-CFP) y 3 SNPs en el gen ITGA4 implicado en la
biología de las células B [p.Thr615(p=), p.Gln878Arg y p.His961(p=)]. Un SNP en el
gen IL4Rα (p.Ile75Val), relacionado con la biología de las células B, en los donantes y
un SNP en el gen ADA (p.Val178(p=)), que participa en la regulación de las células B,
en las parejas donante-receptor con TC.
Además, para examinar el papel de las variantes p.Gly54Asp-MBL2, p.Asn428(p=)-
CFP y para el haplotipo AGT-ITGA4, se llevaron a cabo estudios de expresión, en
pacientes con presencia y ausencia de dichas variantes, que corroboraron su posible
papel en el desarrollo del RMA.
La conclusión más relevante de este estudio es que los polimorfismos presentes en los
genes MBL2 y CFP de la vía del complemento, en receptores con TC, y en los genes ITGA4, IL4Rα y ADA, en las células B, en receptores con TC y donantes, juegan un
importante papel en el RMA. [Abstract]One of the main problems involved in heart transplantation (HT) is the humoral
response now termed antibody-mediated rejection (AMR), where complement cascade
and B-cells play a key role. Thus, in this doctoral thesis, we explore the importance of
genes related to complement pathway and B-cell biology in heart transplant patients and
their donors that can yield diagnostic and prognostic information about AMR.
For this purpose, genetic variants in 112 genes (51 complement pathway and 61 B-cell
biology genes) were analyzed by next generation sequencing in 46 HT patients, 23 with
and 23 without AMR and 28 donors, 14 donors from patients with and 14 donors from
patients without AMR.
We have identified 7 polymorphisms (SNPs) between groups which correlates with the
development of AMR: 5 SNPs in receptors: 2 SNPs in complement genes (p.Gly54Asp-
MBL2 and p.Asn428(p=)-CFP) and 3 SNPs in ITGA4 gene, related with B-cell biology
[p.Thr615(p=), p.Gln878Arg y p.His961(p=)]. We have identified one SNP in donors in
genes related with B-cell biology, p.Ile75Val-IL4Rα, which correlates with the
development of AMR. Moreover, in the analysis of discrepancies between recipientdonor
genotypes, we have identified another SNP, in this case in ADA gene
(p.Val178(p=)), which is related with B-cell biology, associated with AMR.
In addition, to examine the role of the variants p.Gly54Asp-MBL2, p.Asn428 (p =)-CFP
and for the AGT-ITGA4 haplotype, expression studies were carried out, in patients with
presence and absence of these variants, that corroborated their possible role in the
development of the AMR.
The most relevant conclusion of this study is that polymorphisms in HT receptors in
MBL2 and CFP genes of the complement pathway and polymorphisms in ITGA4, IL4Rα, and ADA genes belonging to the B cells biology in HT receptors and in donors
could have an important role in AMR. [Resumo]Unha das principais complicacións tras o transplante cardíaco é a aparición do
rexeitamento mediado por anticorpos (RMA), onde a cascada do complemento e as
células B xogan un papel fundamental. Nesta tese de doutoramento nos plantexamos o
estudo dos xenes implicados na bioloxía das células B e na activación da cascada do
complemento, en pacientes transplantados e nos seus doantes que aportan información
diagnóstica e prognóstica sobre o RMA.
Para iso, analizáronse as variantes xenéticas detectadas en 112 xenes, 51 xenes
relacionados coa vía do complemento e 61 xenes implicados na bioloxía das células B
en 46 receptores con TC, 23 con RMA e 23 sen RMA e en 28 doantes, 14 doantes dos
pacientes con RMA e 14 doantes dos pacientes sen RMA.
Identificáronse 7 polimorfismos (SNP) con diferenzas significativas entre ambos
grupos: 5 SNPs presentes en receptores: 2 SNPs en xenes da vía do complemento
(p.Gly54Asp-MBL2 y p.Asn428(p=)-CFP) e 3 SNPs no xen ITGA4 implicado na
bioloxía das células B [p.Thr615(p=), p.Gln878Arg y p.His961(p=)]. Un SNP no xen IL4Rα (p.Ile75Val), relacionado coa bioloxía das células B, nos doantes e un SNP no
xen ADA (p.Val178(p=)), que participa na regulación das células B, nas parexas doantereceptor
con TC.
Ademais, para examinar o papel das variantes p.Gly54Asp-MBL2, p.Asn428(p=)-CFP
e para o haplotipo AGT-ITGA4, leváronse a cabo estudos de expresión en pacientes, con
presenza e ausencia de ditas variantes, que corroboraron o seu posible papel no
desenvolvemento do RMA.
A conclusión máis relevante deste estudo é que os polimorfismos presentes nos xenes
MBL2 e CFP da vía do complemento, en receptores con TC, e nos xenes ITGA4, IL4Rα e ADA, nas células B, en receptores con TC e en doantes, xogan un importante papel no
RMA.
Palabras chave
Corazón-Trasplante-Complicaciones y secuelas
Trasplante (Cirugía)-Inmunología
Anticuerpos
Rechazo (Biología)
Trasplante (Cirugía)-Inmunología
Anticuerpos
Rechazo (Biología)
Descrición
Programa Oficial de Doutoramento en Ciencias da Saúde. 5007V01
Dereitos
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