Caracterización epidemiológica, clínica y virológica de los nuevos diagnósticos de infección por el VIH-1 (2004-2015): impacto en la respuesta al tratamiento antirretroviral

Abstract

[Resumen] La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) produce un progresivo deterioro del sistema inmunológico que conduce a la aparición de enfermedades definitorias del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) como consecuencia del descenso paulatino en los niveles de linfocitos T CD4+, principal diana del virus [Barré-Sinuossi et al. 1983; Popovic et al. 1983]. La introducción del tratamiento antirretroviral (TAR) de alta eficacia ha disminuido de manera significativa la morbimortalidad de los pacientes VIH+ convirtiendo a la infección por VIH en una patología crónica. La evolución de la infección en el momento actual y en países con acceso a tratamiento va a estar condicionada por diferentes factores: relacionados con el paciente (e.j. factores epidemiológicos, situación inmunológica, adherencia al tratamiento), con el virus (e.j. carga viral plasmática, presencia de mutaciones de resistencia) o con los fármacos antirretrovirales (e.j. eficacia, tolerabilidad). Por lo tanto, es importante conocer las características epidemiológicas, clínicas y virológicas en nuestra área sanitaria para establecer y optimizar las estrategias de diagnóstico y manejo clínico de los pacientes con infección por VIH. En la presente tesis se desarrollan tres estudios: - Estudio 1. Analizó las características epidemiológicas, clínicas e inmunovirológicas de los nuevos diagnósticos de infección por VIH en el área sanitaria de A Coruña durante el período 2004-2013. La principal vía de transmisión de la infección por VIH fue la sexual, con un aumento de la transmisión entre hombres que tienen sexo con hombres (HSH) en los últimos años. El diagnóstico tardío afecta a la mitad de las nuevas infecciones por VIH, y un tercio de ellas cumplen criterios definitorios de SIDA en el momento del diagnóstico; esta prevalencia ha permanecido estable durante el periodo de estudio. En cambio, la prevalencia de mutaciones de resistencia a los fármacos antirretrovirales ha disminuido significativamente (de un 10.2% a un 2.6%) en general y para cada una de las familias de fármacos antirretrovirales. - Estudio 2. Evaluó las características genéticas de las variantes de VIH circulantes en nuestra área sanitaria y comparó las características epidemiológicas, inmunovirológicas y la respuesta al TAR entre los dos subtipos genéticos más frecuentes en nuestra población, el subtipo B (65.6 %) y el subtipo F (25.8%). El subtipo F es el subtipo no-B más prevalente entre los nuevos diagnósticos de infección por VIH, a diferencia de lo observado en otras regiones de España o Europa y se transmite principalmente entre HSH. La tasa de supresión virológica fue significativamente menor en los pacientes infectados por el subtipo F del VIH en comparación con los pacientes infectados por el subtipo B (51.7% vs. 85.2%, respectivamente, a las 48 semanas de tratamiento). Se identificaron la infección por subtipo F y tener una carga viral del ARN-VIH > 100.000 copias/mL como factores predictores independientes de una peor respuesta al TAR. - Estudio 3. Evaluó la frecuencia y el impacto de la viremia plasmática de bajo nivel en la cohorte de nuevos diagnósticos de infección por VIH que habían alcanzado la supresión virológica con TAR. Aquellos pacientes con viremia persistente por debajo de los límites de cuantificación de los ensayos comerciales actualmente empleados (20 copias/mL), presentaron un mayor riesgo de fracaso virológico en el seguimiento. En resumen, los resultados obtenidos durante el desarrollo de esta tesis han permitido un conocimiento detallado de las características epidemiológicas, clínicas y virológicas de la infección por VIH en nuestra área sanitaria. Entre los principales hallazgos encontrados hay que destacar la alta tasa de diagnósticos tardíos (53.1%), la alta prevalencia del subtipo F (25.8%) y su peor respuesta al TAR en comparación con el subtipo B, y la relevancia de mantener una viremia plasmática por debajo de los límites de cuantificación y detección de los ensayos actuales (20 copias/mL) para optimizar el control de la infección en el paciente VIH+.

[Resumo] A infección polo virus da inmunodeficiencia humana provoca un empeoramento progresivo do sistema inmunolóxico, que leva á aparición de enfermidades definitorias da síndrome de inmunodeficiencia adquirida (a sida) como consecuencia da lenta diminución dos niveis de linfocitos T CD4+, a principal diana do virus [Barré-Sinoussi et al. 1983; Popovic et al. 1983]. A introdución do TAR de alta eficacia diminuíu de xeito importante a morbilidade e a mortaldade dos pacientes VIH+ polo que a infección polo VIH se converteu nunha enfermidade crónica. A evolución da infección neste momento en países con acceso ao tratamento vai estar condicionada por diferentes factores ora relacionados co paciente (ex.: factores epidemiolóxicos, situación inmunolóxica, adherencia ao tratamento), ora co virus (ex.: carga viral plasmática, presenza de mutacións de resistencia) ou ora cos antirretrovirais (ex.: eficacia, tolerabilidade). Por tanto, cómpre coñecer as características epidemiolóxicas, clínicas e virolóxicas da infección polo VIH na nosa área sanitaria para establecer e optimizar as estratexias de diagnóstico e manexo clínico dos pacientes con infección polo VIH+. Nesta tese preséntanse tres estudos: - Estudo 1. Analízanse as características epidemiolóxicas, clínicas e inmuno-virolóxicas dos novos diagnósticos de infección polo VIH na área sanitaria da Coruña durante o período 2004-2013. A principal vía de transmisión da infección polo VIH foi a sexual, cun aumento da transmisión entre os homes que teñen sexo con outros homes nos últimos anos. O diagnóstico tardío abrangue a metade das novas infeccións polo VIH, e unha terceira parte delas teñen criterios definitorios de sida no momento do diagnóstico; esta prevalencia mantívose estable durante o período de estudo. Pola contra, a prevalencia das mutacións de resistencia ás drogas antirretrovirais reduciuse de xeito significativo (dende o 10.2% ao 2.6%) en xeral e para cada unha das familias de drogas antirretrovirais. - Estudo 2. Avalíanse as características xenéticas das variantes do VIH circulantes na nosa área sanitaria e compáranse as características epidemiolóxicas, inmunovirolóxicas e a resposta á terapia antirretroviral entre os dous subtipos xenéticos máis comúns na nosa poboación, o subtipo B (65.6%) e mais o subtipo F (25.8%). O subtipo F é o subtipo non-B máis prevalente entre os novos diagnósticos de infección polo VIH, a diferenza do observado noutras rexións de España ou Europa, e transmítese principalmente entre os homes que teñen sexo con outros homes. A taxa de supresión virolóxica foi significativamente menor nos enfermos infectados polo VIH e subtipo F en comparación cos pacientes con subtipo B (51.7% vs. 85.2%, respectivamente, ás 48 semanas de tratamento). Identificouse a infección polo subtipo F e unha carga viral do ARN-VIH > 100000 copias/mL como factores preditores independentes dunha peor resposta ao TAR. - Estudo 3. Avalíase a frecuencia e o impacto da viremia plasmática de baixo nivel na cohorte de persoas recentemente infectadas polo VIH que acadaran a supresión virolóxica con TAR. Aqueles pacientes con viremia persistente por baixo dos límites de cuantificación dos ensaios comerciais empregados (20 copias/mL), tiveron un maior risco de fallo virolóxico no seguimento. En resumo, os resultados obtidos durante o desenvolvemento desta tese permitiron un coñecemento preciso das características epidemiolóxicas, clínicas e virolóxicas da infección polo VIH na nosa área sanitaria. Entre os principais resultados atopados hai que salientar a alta taxa de diagnósticos tardíos (53.1%), a alta prevalencia do subtipo F (25.8%) e a súa peor resposta ao tratamento en comparación co subtipo B, e a importancia de manter a viremia plasmática por debaixo dos límites de cuantificación e detección dos ensaios actuais (20 copias/mL) para optimizar o control da infección no paciente VIH+.

[Abstract] Human immunodeficiency virus (HIV) infection causes progressive deterioration of immune system leading to the presence of acquired immunodeficiency syndrome defining-diseases (AIDS) as consequence of a gradual decline of lymphocytes CD4+, main target of the virus [Barré-Sinoussi et al. 1983; Popovic et al. 1983]. High efficacy antiretroviral treatment (ART) introduction has significantly decreased the morbidity and mortality of HIV+ patients making HIV infection a chronic disease. Nowadays, the course of the infection in countries with access to treatment will be influenced by several factors: related to the patient (i.e. epidemiological factors, immunological status, adherence to treatment), to the virus (i.e. plasma viral load, presence of drug resistance mutations) or to antiretroviral therapy (i.e. efficacy, tolerability). Therefore, it is important to know epidemiological, clinical and immunovirological characteristics in our medical area to establish and optimize diagnostic strategies and the clinical management of patients with HIV infection. In this thesis, three studies have been developed: - Study 1. Epidemiological, clinical and immuno-virological characteristics of newly diagnosed HIV patients in the medical area of A Coruña during the period 2004-2013 were analysed. Main route of transmission of HIV infection was sexual route, with an increase between men who have sex with men in the last years. Late diagnosis affects half of newly-HIV infections and a third of these new infections met AIDS-defining criteria at diagnosis time; of note, these prevalences had been stable along the study period. However, the prevalence of drug resistance mutations have significantly reduced (from 10.2% to 2.6%), globally and for each of the antiretroviral-drug families. - Study 2. Epidemiological and immunovirological characteristics, as well as response to ART, between the two most common genetic subtypes in our population, subtype B (65.6%) and subtype F (25.8%) were compared. Subtype F is the most common non-B subtype between newly-HIV infections that it differs from the prevalence of this subtype observed in other Spanish or European regions. Subtype F is mainly transmitted between men who have sex with men. The rate of virological suppression was significantly lower in HIV-infected patients with subtype F compared to subtype B (51.7% vs. 85.2%, respectively, at 48 weeks of ART). Subtype F and viral load of HIV-RNA > 100.000 copies/mL were identified as independent predictor factors of a poor virological response. - Study 3. Presence and impact of low-level plasma viremia in the cohort of newly diagnosed HIV patients who had achieved virological suppression on ART were assessed. Those HIV patients with persistent viremia below limits of quantification (20 copies/mL) are associated with an increased risk for virological failure during follow-up. In summary, the results obtained during the developing of this thesis have allowed a detailed knowledge of epidemiological, clinical and immunovirological characteristics of HIV infection in our medical area. Among the major findings should be noted the high rate of late diagnosis (53.1%), high prevalence of subtype F (25.8%) and their worse response to treatment compared to subtype B, and the relevance of maintain plasma viremia below the limits of quantification and detection of current test (20 copies/mL) to optimize the control of infection in HIV-infected patients.