Funciones del dominio C-terminal de la conexina 43 en condrocitos articulares adultos

Abstract

[Resumen] La degeneración de la matriz extracelular (MEC) del cartílago articular es un evento característico de la artrosis (OA). La comunicación celular a través de canales de conexinas (Cxs) es imprescindible para la correcta coordinación y función de cualquier tejido. Los resultados de este trabajo de tesis demuestran que los condrocitos expresan diferentes tipos de Cxs, formando canales funcionales que permiten la comunicación directa entre dos células en contacto o bien entre la célula y la matriz. Además, se han detectado cambios en la expresión y localización de la conexina 43 (Cx43) y la conexina 45 (Cx45) en el caso de condrocitos en el cartílago de pacientes con OA. Los estudios desarrollados en este trabajo sugieren que el dominio C-terminal (CTD) de la Cx43 a través de interacciones con proteínas podría ejercer funciones diferentes en condrocitos sanos y condrocitos con OA. La delección del CTD en modelos animales disminuye la comunicación celular, afecta a la integridad de la matriz y aumenta la proliferación de los condrocitos. Estos resultados sugieren que alteraciones en la función del CTD de la Cx43 podrían estar implicadas en los cambios de fenotipo que se observan en los condrocitos de pacientes con OA y que desencadenan en la degradación de la MEC del tejido.

[Resumo] A dexeneración da matriz extracelular (MEC) da cartilaxe articular e un evento característico da artrose (OA). A comunicación celular a través das canles de conexinas (Cxs) é imprescindible para a correcta coordinación e función de calquer tecido. Os resultados deste traballo de tese demostran que os condrócitos expresan diferentes tipos de Cxs, formando canles funcionais que permiten a comunicación directa entre dúas células en contacto ou ben entre a célula e a matriz. Ademais, detectáronse cambios na expresión e localización da conexina 43 (Cx43) e a da conexina 45 (Cx45) no caso de condrócitos illados da cartilaxe de pacientes con OA. Os estudos desenvoltos neste traballo suxiren que o dominio C-terminal (CTD) da Cx43 a través das interaccións con proteínas podería exercer funcións diferentes en condrócitos sans e condrócitos OA. A delección do CTD en modelos animais diminúe a comunicación celular, afecta a integridade da matriz e aumenta a proliferación dos condrócitos. Estes resultados suxiren que alteracións na función do CTD da Cx43 poderían estar implicadas no cambio de fenotipo que se observa nos condrócitos de pacientes con OA e que desencadean a degradación da MEC do tecido.

[Abstract]Extracellular matrix (ECM) degeneration of the articular cartilage is characteristic event of osteoarthritis (OA). Cell communication through connexin (Cxs) channels is essential for the correct coordination and function of all tissues. The results of this thesis demonstrate that chondrocytes express different types of Cxs, and form functional channels, which allow the direct communication between two adjacent cells and between the cell and the matrix. Changes in the expression and localization of connexin 43(Cx43) and connexin 45 (Cx45) have been detected in OA chondrocytes. Besides, the interaction of different proteins with the C-terminal domain of Cx43 (CTD) may explain the different functions of Cx43 in healthy chondrocytes and chondrocytes from OA patients. Deletion of the CTD of Cx43 in animal models decreased cell communication, affected the matrix integrity and increase chondrocytes proliferation. These results suggest that changes in the Cx43 functions may be involved in the phenotypic changes observed in chondrocytes from OA patients that trigger cartilage ECM degeneration.