Immunogenicity and protective efficacy of a new generation of bacterial whole-cell vaccines auxotrophic for D-glutamate
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http://hdl.handle.net/2183/16094Collections
- Teses de doutoramento [2092]
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Immunogenicity and protective efficacy of a new generation of bacterial whole-cell vaccines auxotrophic for D-glutamateAuthor(s)
Directors
Bou Arévalo, GermánFuentes Boquete, Isaac Manuel (Titor)
Date
2015Center/Dept./Entity
Universidade da Coruña. Departamento de MedicinaAbstract
[Resumen]
La multirresistencia bacteriana constituye una amenaza para la humanidad debido
a la falta de opciones terapéuticas; el desarrollo de vacunas para prevenir las enfermedades
bacterianas es una prioridad en salud pública y veterinaria.
Las vacunas vivas son eficientes, induciendo una respuesta inmunitaria humoral y
celular. Sin embargo, pocas están licenciadas debido a la inexistencia de mecanismos
universales de atenuación de la virulencia.
La síntesis de D-glutamato es un mecanismo conservado en las bacterias y esencial
para la formación del peptidoglicano.
Aquí se describe una plataforma tecnológica para la obtención de vacunas
bacterianas vivas auxótrofas para D-glutamato, que se aplicó con éxito contra los
patógenos multirresistentes Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y
Staphylococcus aureus.
Cuando administradas in vivo, las cepas vacunales mostraron atenuación de la
virulencia y un crecimiento autolimitado, sin causar enfermedad. Además, desencadenaron
la producción de anticuerpos con reactividades específicas y cruzadas y la liberación de
citoquinas.
Estas vacunas demostraron una eficacia protectora en ratones de 80-100% frente a
clones multirresistentes, virulentos y de alto riesgo, como A. baumannii AbH12O-A2,
Ab307-0294, P. aeruginosa PA14 y S. aureus USA300LAC.
Esta estrategia innovadora puede solucionar las dificultades de atenuación de la
virulencia bacteriana, representando una nueva generación de vacunas eficaces y seguras. [Abstract]
Multidrug resistance in bacteria is a major threat to humanity due to the lack of
therapeutic options; thus, vaccine development is a priority for global human and animal
health.
Bacterial live vaccines induce antibody- and cell-mediated immunity and result in
efficient immunizations, however, only few are licensed and there is no universal strategy
for attenuation.
D-glutamate synthesis is a universal key step in bacterial cell wall formation.
Here we present a strategic platform for generating effective bacterial whole-cell
vaccines auxotrophic for D-glutamate. This strategy was successfully applied to generate
three independent vaccines against the major multidrug-resistant pathogens, Acinetobacter
baumannii, Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus.
These vaccine strains showed virulence attenuation and self-limited growth in vivo
without risk of disease. Immunization with these whole-cell vaccines elicited high levels of
specific and cross-reactive antibodies and stimulated cytokine secretion. Furthermore,
immune responses correlated with 80-100% mice protection against the genetically
unrelated, multidrug-resistant, virulent and high-risk clones A. baumannii AbH12O-A2,
Ab307-0294, P. aeruginosa PA14, and S. aureus USA300LAC using an acute lethal infection model.
This innovative approach overcomes the classical difficulties so far encountered in
obtaining virulence attenuation and represents a new generation of effective, safe and
universal bacterial vaccines for the future. [Resumo]
A multirresistencia bacteriana é unha ameaza para a humanidade debido á falta de
opcións terapéuticas; o desenvolvemento de vacinas para prever as enfermidades
bacterianas é unha prioridade na saúde pública e veterinaria.
As vacinas vivas son eficientes, inducindo respostas inmunes de tipo humoral e
celular. Con todo, só unhas poucas están licenciadas debido a inexistencia de mecanismos
universais de atenuación da virulencia.
A síntese de D-glutamato é un mecanismo conservado nas bacterias e é esencial
para a formación do peptidoglicano.
Aquí se describe unha plataforma tecnolóxica para a produción de vacinas
bacterianas vivas auxótrofas para D-glutamato, o cal foi aplicado con éxito contra os
patóxenos multirresistentes Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e
Staphylococcus aureus.
Cando foron administradas in vivo, as cepas das vacinas presentaron atenuación da
virulencia e un crecemento auto-limitado, sen causar enfermidade. Ademais,
desencadearon a produción de anticorpos específicos e con reactividades cruzadas e a liberación de citocinas.
Estas vacinas demostraron unha eficacia protectora nos ratos de 80-100% contra
clons multirresistentes, virulentos e de alto risco, como A. baumannii AbH12O-A2, Ab307-
0294, P. aeruginosa PA14 y S. aureus USA300LAC.
Esta estratexia innovadora pode resolver os problemas de atenuación da virulencia
bacteriana, representando unha nova xeración de vacinas eficaces e seguras.
Keywords
Bacterias patógenas
Enfermedades bacterianas-Prevención
Microorganismos-Resistencia a los medicamentos
Inmunología
Acinetobacter-Investigación
Vacunación
Pseudomonas aeruginosa
Enfermedades bacterianas-Prevención
Microorganismos-Resistencia a los medicamentos
Inmunología
Acinetobacter-Investigación
Vacunación
Pseudomonas aeruginosa
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