Diseño de quelatos de lantánidos de alta estabilidad con interés en imagen molecular

Abstract

[Resumen] La presente Tesis Doctoral se ha centrado en la búsqueda de nuevos quelatos de lantánidos de elevada estabilidad y versatilidad en su posible funcionalización, así como en su potencial interés como sondas en técnicas de Imagen Molecular, especialmente en la Imagen por Resonancia Magnética (IRM). Para ello, se ha tomado como punto de partida el [Gd(dota)(H2O)]-, que es el principio activo del Dotarem® (el agente de contraste más utilizado en clínica). La idea ha sido rediseñar el ligando dota4-, incorporando cadenas colgantes de naturaleza bidentada en sustitución de los grupos carboxilato (monodentados) que presenta este ligando. De esta manera, se liberan grupos NH en el anillo de cyclen que pueden ser posteriormente funcionalizados, confiriendo a las nuevas plataformas gran versatilidad estructural. Como grupo bidentado se ha incorporado el piridincarboxilato, que se sabe que coordina fuertemente a los iones LnIII, al tiempo que mantiene una elevada solubilidad de los complejos en agua. Por otro lado, y a fin de estudiar la influencia del tamaño de la cavidad macrocíclica en la estabilidad de este tipo de sistemas, se diseñaron y estudiaron sistemas derivados de cyclam que, per se, no forma complejos estables con los iones LnIII. Se compararon estructuras de diferente flexibilidad, observando que el ligando derivado de cyclam cross-bridged forma complejos de LnIII de extraordinaria estabilidad cinética; de hecho, muy superior a la que presenta el contraste habitual [Gd(dota)(H2O)]-.

[Resumo] A presente Tese de Doutoramento centrouse na busca de novos quelatos de lantánidos de elevada estabilidade e versatilidade na súa posible funcionalización, así como na súa potencial interese como sondas en técnicas de Imaxe Molecular, especialmente na Imaxe por Resonancia Magnética (IRM). Para iso, tomouse como punto de partida o [Gd(dota)(H2O)]-, que é o principio activo do Dotarem® (o axente de contraste máis utilizado en clínica). A idea foi redeseñar o ligando dota4- incorporando cadeas colgantes de natureza bidentada en sustitución aos grupos carboxilato (monodentados) que presenta este ligando. Desta maneira, libéranse grupos NH no anel de cyclen que poden ser posteriormente funcionalizados conferindo ás novas plataformas gran versatilidade estructural. Como grupo bidentado incorporouse o piridincarboxilato, que se sabe que coordina fortemente aos ions LnIII, ao tempo que mantén unha elevada solubilidade dos complexos en auga. Por outro lado, e a fin de estudar a influencia do tamaño da cavidade macrocíclica na estabilidade deste tipo de sistemas, deseñáronse e estudáronse sistemas derivados de cyclam que, per se, non forman complexos estables cos ions LnIII. Comparáronse estructuras de diferente flexibilidade, observando que o ligando derivado de cyclam cross-bridged forma complexos de LnIII de extraordinaria estabilidade cinética; de feito, moi superior á que presenta o contraste habitual [Gd(dota)(H2O)]-.

[Abstract] The present PhD Thesis focuses on the search of new lanthanide chelates with high stability and versatility for subsequent functionalization, as potential probes in Molecular Imaging techniques, especially in Magnetic Resonance Imaging (MRI). We have taken [Gd(dota)(H2O)]- as the starting point of our probe design, as this compound is the active ingredient of Dotarem®, the most widely used contrast agent in clinical practice. The idea was to redesign the ligand dota4-, by incorporating bidentate pendant arms instead of the monodentate carboxylate groups of this system. This approach allows maintaining the octadentate character of the ligand while leaving NH groups avaliable for further functionalization. As a bidentate chelating unit, we have chosen the pyridinecarboxylate moiety, which is known to provide a strong binding to the LnIII ions while enhancing the solubility of the complexes in water. Aiming to study the influence of the size of the macrocyclic cavity in the stability of these systems, we have designed ligands based on the cyclam platform, which often provides poorly stable complexes with the LnIII ions. Indeed, the cyclam-based complexes investigated in this work give thermodynamically unstable complexes in aqueous solutions. However, the use of reinforced cyclam derivatives give complexes with exceptionally high kinetic inertness, overcoming the inertness of [Gd(dota)(H2O)]-.