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Universidad
de	
A Coruña
Título:
Utilidad de la Resonancia Magnética y los
Potenciales Evocados Somatosensoriales en la
detección de lesiones subclínicas del Sistema
Nervioso Central en la
Enfermedad de Belnet.
Tesis Doctoral
Jenaro Enrique Grafia Gil
1998
Dirección: Prof. Dr. D. Jorge Teijeiro Vidal
UNIVERSIDADE DA CORUÑA
D. Jorge Teijeiro Vidal, Doctor en Medicina y Cirugía, y Catedrático
de Universidad de Radiología y Medicina Física
HAGO CONSTAR
Que el Licenciado en Medicina y Cirugía D. Jenaro Enrique Grafía
Gil ha realizado bajo mi dirección el trabajo titulado
Utilidad de la Resonancia Magnética y los Potenciales
Evocados Somatosensoriales en la detección de lesiones
subclínicas del Sistema Nervioso Central en la Enfermedad
de Behçet.
para optar al grado de Doctor.
Revisado el presente trabajo, quedo conforme con su presentación
para ser juzgado como Tesis Doctoral.
La Coruña 29 de mayo de 1998
11111111111 1Fdo. Dr. D rge Teijeiro Vidal
Dedicatoria
• A Mariola
A Claudia y Adrián
A mis padres
III
AGRADECIMIENTOS
Al Prof. Dr. D. Jorge Teijeiro Vidal, Catedrático de Radiología y Medicina
Física, y Vicerrector de la Universidad de A Coruña, y miembro de la Real Academia
de Medicina y Cirugía de Galicia, director de este trabajo, por su dirección y paciencia,
y ayud continua, imprescindible para la realización de esta Tesis Doctoral.
Al Dr. D. Raúl de la Fuente Fernández, neurólogo, por su idea original y su
ayuda generosa.
Al Prof. Dr. D. José Castillo Sánchez, Catedrático de Neurología. Profesor de
la Facultad de Medicina de la Universidad de S antiago de Compostela, por su visión
siempre crítica y estimulante.
Al Dr. D. Fausto Galdo Fernández, Jefe de Servicio de reumatología del
Hospital Juan Canalejo de A Coruña, por su apoyo perenne e incondicional.
A los compañeros del Servicio de Reumatología del Complejo Hospitalario
Juan Canalejo de A Coruña, Dr. D. Antonio Atanes Sandoval, Dra. Dña. Mercedes
Freire González, Dr. D. Javier de Toro Santos, Dr. D. Francisco Blanco García,
Dra. Dila. Ma José Méndez, Dra. Dña. Angeles Hernández del Río, por su trabajo
diario.
Prof. Dr. D. Eulogio Real Deus, profesor del Departamento de Métodos de la
Facultad de Psicología de la Universidad de Santiago de Compostela, por su ayuda
inestimable en los cálculos estadísticos.
Dr. D. Angel Martínez, neurorradiólogo, por su colaboración en los estudios de
neuroimagen.
Dr. D. Antonio Martínez Figueroa, neurólogo y neurofisiólogo, por su
colaboración imprescindible en los estudios electrofisiológicos.
A Sofía, Esther y todo el personal de la biblioteca del hospital, por su apoyo
en el trabajo diario.
IV
EL POR QUÉ DE LAS COSAS
Una explicación y más agradecimientos.
Cuando empecé mi residencia en
Reumatología en el Hospital Juan Canalejo de A
Coruña en marzo de 1985, tenía muchas ansias,
entre ellas, hacer una tesina para alcanzar el
grado de licenciado. La Dra. Dña. Andone
Montoya, hoy en la unidad de reumatología del
hospital de Meixoeiro, leía artículos sobre la
enfermedad de Behçet porque en la unidad se
había diagnosticado un grupo de pacientes
inesperadamente alto para una enfermedad que
se consideraba de ámbito mediterráneo. Casi no
tuvo que insinuarme si quería hacer algún
trabajo sobre ese tema.
A pesar de perder horas de estudio de
la patología general me dediqué a ese trabajo
que me valió la calificación de sobresaliente con
la tesina "Enfermedad de Behget y HLA"
defendida en octubre de 1986 y dirigida por el
Dr. D. José Castillo Sánchez, en aquel
momento profesor titular de Clínica Patológica
Médica de la Facultad de Medicina de Santiago
de Compostela y Jefe de Sección de Neurología
en el Hospital Clínico Universitario, y mi Jefe
de Sección, actualmente de Servicio, de
Reumatología del Hospital Juan Canalejo de La
Coruña, el Dr. D. Fausto Galdo Fernández.
Sobre la Enfermedad de Behçet cursó
también mi primera comunicación oral en un
congreso nacional, fue en Vigo, en junio de
1986, en el XVI Congreso Nacional de la
Sociedad Española de Reumatología (14), mis
primeros trabajos aceptados en congresos
internacionales (15-18) y mis primeras
publicaciones (19-21).
Seguimos trabajando en el terna y la
clarividencia y capacidad de aglutinación de
Fausto Galdo nos permitió organizar dos
reuniones con la Enfermedad de Behçet como
centro de discusión. El I Symposium sobre la
Enfermedad de Behget y Uveltis Endógena
celebrado en el salón de actos de la escuela de
enfermería del hospital Juan Canalejo de La
Coruña, en el que expuse "las manifestaciones
sistémicas en la Enfermedad de Behçet", y en el
que pudimos presenciar una inolvidable
conferencia del Profesor Salorio. Y el II
Symposium, esta vez Internacional sobre la
Enfermedad de Behget celebrado en el Salón de
Actos del Hospital Juan Canalejo de La Coruña
el 2 de junio de 1990.(22,23).
Este II Symposium fue especialmente
importante para nosotros. Conseguimos reunir a
las principales figuras de la reumatología
portuguesa y española y contamos con su
participación activa, no sólo en el symposium
para el que enviaron sus ponencias escritas
previamente, sino también en una calurosa
jornada de tarde en la que se constituyó el
Grupo Ibérico de estudio de la Enfermedad de
Behget, en lo que fue su primera y hasta ahora
única reunión y en la que se discutió
ampliamente el protocolo de diagnóstico y
seguimiento que utilizaríamos posteriormente.
Además de todos estos ilustres galenos tuvimos
el gran placer de contar entre nosotros con uno
de los líderes de opinión mundial sobre la
Enfermedad de Behçet, el Profesor Hasan
Yazici, Jefe de la división de Reumatología y
Profesor del departamento de Medicina de la
Facultad Médica de CERRAHPASA, de la
Universidad de Estambul, en Turquía. El
profesor Yazici participa activamente en la
investigación y divulgación del conocimiento de
esta enfermedad y suyos son algunos de los
principales artículos publicados en la literatura
médica internacional, además de participar en el
desarrollo de los criterios vigentes de
clasificación, a través del Comité Internacional
de Estudio de la Enfermedad de Behget del que
yo también soy miembro gracias a su
mediación. No puedo olvidarme de D.
Fernando Pérez Ontainin, Jefe de Área del
laboratorio Sandoz, ya que sin su ayuda no
llegaría a celebrarse este II Symposium.
A las primeras publicaciones y los
symposiums siguieron 31 publicaciones y
comunicaciones a congresos nacionales e
internacionales (24-54). De especial recuerdo es
la representación que hicimos de la Sociedad
Española de Reumatología en el IX
Congressus Latinus Reumatologiae, celebrado
en Oporto, Portugal, el 3 de junio de 1990, y la
participación como moderador en compañía de
celebridades como el Profesor Colin Barnes o el
Profesor Alarcón Segovia en el II Symposium
Internacional de la Enfermedad de Behçet y la
reunión del grupo internacional de estudio de
la enfermedad, celebrado en Madrid, con
organización a cargo del Dr. Juan Gijón Baños,
el 18 de octubre de 1990.
Universidad de La Coruña. El Prof. Teijeiro,
actualmente vicerector de la Universidad de La
Coruña, organizó unos cursos de doctorado
todavía bajo la tutela de la Universidad madre
de Santiago de Compostela, recordemos-que los
primeros cursos de doctorado de la Universidad
de La Coruña comenzaron en el año 1996. Estos
cursos tuvieron una amplia aceptación en
nuestro hospital, tradicionalmente poco
academicista pero con amplio espíritu
investigador. Muchos compañeros del hospital
vieron así la oportunidad de realizar su tesis sin
enfrentarse a las diversas dificultades que
suponía hacerlo en un departamento santiagués.
Como resulta evidente, seleccioné la
Enfermedad de Behget como tema central de mi
futura Tesis. En aquel momento trabajaba en un
ambicioso proyecto de censo gallego de la
enfermedad que se recoge en el capftulo "La
Enfermedad de Behget en Galicia", pero
mantenía una estrecha relación con un gran
neurólogo, compañero de promoción MIR y,
ante todo, amigo, el Dr. D. Raúl de la Fuente,
hoy adjunto de Neurología en el Hospital
Arquitecto Marcide de Ferrol, después de casi
un año de formación en Vancouver, Canada.
Raúl me ilusionó en los aspectos neurológicos
de la Enfermedad de Behget y especialmente en
las técnicas de diagnóstico por imagen, en las
que él es especialmente hábil.
En estas fechas ya trabajaba como
adjunto, o si se prefiere Facultativo Especialista
de Área, en la unidad de Reumatología del
hospital en que me formé y surgió la
oportunidad de completar los estudios del tercer
ciclo gracias a la iniciativa del Profesor D.
Jorge Teijeiro, en aquel momento director de la
Escuela de Fisioterapia de la embrionaria
La Neurología se escapa de los temas
que ha tocado mi formación en los últimos años
y esto ha dificultado mucho el desarrollo de
varios apartados del presente trabajo. Recuerdo
mis primeros pasos en un hospital, que fueron
precisamente de la mano del Profesor Castillo,
en cuarto y quinto cursos de carrera, en la
consulta de Neurología en la planta baja del
VI
hospital universitario. Allí, además de conocer
los rudimentos de la Medicina, aprendí a
respetar la ciencia de la Neurología. También
allí conocí a personas que influyeron mucho en
mi futuro como Arturo Quintela, brillantísimo
internista, compañeros como Miguel Silva, pilar
del servicio de hospitalización a domicilio de La
Coruña, o Benito Castro, coordinador del
servicio de urgencias de mi hospital. Benito no
era del grupo de Castillo, sino que trabajaba un
despacho más allá, justo donde está hoy la
consulta de Reumatología, y que era el centro de
operaciones del grupo del Dr. Antela,
recientemente fallecido y del que guardo un
inmejorable recuerdo de profesor, maestro y
compañero.
Con este equipaje comencé a elaborar
el trabajo que nos ocupa, y que ha tomado la
forma actual gracias al apoyo y la crítica certera
de mi director y mis compañeros.
VII
Publicaciones
y
Comunicaciones
sobre la
Enfermedad de Behçet
PUBLICACIONES.-
13 Graña J, Sánchez Bursón J, Atanes A, Montoya A,Alonso C, Galdo F. Enfermedad
de Behçet y HLA en Galicia. Rey
 Esp Reumatol 1987; 14: 214-217.
Galdo F, Grafia J. La Enfermedad de Behçet en Galicia. Galicia Clin 1987; 59: 27
(Ed).
Graña J, Sánchez Bursón J, Atanes A, Galdo F. Estudio clínico de 15 pacientes con
Enfermedad de Behçet. Galicia Clin 1987; 59: 39-43.
Graña J, Atanes A, Sánchez Bursbn J, Galdo F. Anticuerpos frente al Virus de la
Inmunodeficiencia Humana en pacientes con Enfermedad de Behget. Med Clin
(Barc) 1988; 91: 158.
Graña J, Sánchez Bursón J, Atanes A, Galdo F. Valoración de los criterios
diagnósticos en la Enfermedad de Behçet. Rey
 Esp Reumatol 1988; 15: 61-62.
Graña J, Galdo B. Etiopatogenia de la enfermedad de Behçet. Re y
 Esp Reumatol
1990; 17: 22-28.
Graña Gil J, Sánchez Meizoso MO, Sánchez Bursón JM, Galdo Fernández F. La
Enfermedad de Behçet en España. Dol Inflamación 1990; 3 (supl.): 62-66.
13 Eiroa P, Sánchez J, Rosales M, Rodríguez R, Gómez N, Graña J, Atanes A. Estudio
epidemiológico de la enfermedad de Behçet en el área sanitaria de La Coruña. Rey
Esp Reumatol 1991; 18: 285-287.
Sánchez Bursón J, Graila Gil J, Rosales Rodríguez M, Atanes Sandoval A, Alonso
Blanco C, Galdo Fernández F. HLA and Behget's disease in Northern Spain: their
lack of correlation with arthritis pattern. Clinical Rheumatol 1992; 11:261-264.
Comesaña NL, Rivera E, Rodríguez E, Castro JM, Soler R, Graña J.
Manifestaciones radiológicas osteoarticulares de la enfermedad de Behçet.
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Galdo Fernández F, Grafía Gil J. Enfermedad de Behçet. En: Herrero Boumont G,
Martín Mola E, Riestra Noriega JL, Tornero Molina J. Manual de enfermedades
reumáticas de la Sociedad Española de Reumatología. Ediciones Doyma SA 1992:
221-225.
VIII
13 de la Fuente Fernández R, Nuñez Díaz MA, Grafia Gil J. Evaluación
neurofisiológica en pacientes con neuro-Behçet. Neurología 1992; 7: 242.
Graila Gil J, Galdo Fernández F. Enfermedad de Behçet: un enfoque práctico. En:
Rodríguez de la Serna A, Blanch J, Benito P editores. Temas actuales en
Reumatología-2. Espaxs SA 1992: 57-93.
Grafía Gil J, Sánchez Bursón J, Gómez Rodríguez N, Castro Romero B, Marini
Díaz M, Rodríguez García E, Martínez Caamaño S. Manifestaciones vasculares en
30 casos de enfermedad de Behçet. Rey
 Clin Esp 1992; 191: 375-379.
Graña J, Sánchez Meizoso MO, Freire M, Galdo B. Vascular involvement in
Behçet's disease. J Rheumatol 1993;20:1991.
Graña, R. de la Fuente, M.Freire, A. Martinez Figueroa, A. Martinez, A. Moreno,
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editors.Behçet's disease. Elsevier Science Publishers 1993: 467-470.
Galdo F, Grafía J. Presentación. Libro de comunicaciones del II Symposium
Internacional sobre Enfermedad de Behget. Ed. Consulta. Barcelona 1991: 1-2.
Graña J, Galdo F. La Enfermedad de Behçet en Galicia. Libro de comunicaciones
del II Symposium Internacional sobre Enfermedad de Behçet. Ed. Consulta.
Barcelona 1991: 3-4.
Grafía J, Galdo F. La enfermedad de Behçet. En: Manual de Enfermedades
Reumáticas de la Soc. Esp. de Reumatología, 2 a
 ed. Mosby/Doyma Libros S.A.,
1996:423-430.
Grafia J, Galdo F. La enfermedad de Behçet. En: Tratado IBEROAMERICANO de
Enfermedades Reumáticas de la Soc. Esp. de Reumatología. 1998 (en prensa).
COMUNICACIONES.-
Graña J, Montoya A, Mera A, Atanes A, Galdo F. Líquido sinovial y HLA en
Behçet en zona no mediterránea. Libro de comunicaciones :177. XVI Congreso
Nacional de la Sociedad Española de Reumatología. Vigo, junio de 1986.
Galdo F, Graña J, Atanes A, Alonso C, Sánchez Bursón J. Behçet's disease and
HLA in Galicia. Clin Exp Rheumatol 1987;5(suppl 2):272 XI Congreso Europeo de
Reumatología, Atenas 1987.
Graña J, Sánchez Bursón J, Atanes A, Aspe B, Galdo F. Behçet en Galicia. 21
casos. Xuntanza da Sociedade Galega de Reumatoloxía, 1987. VI Reunión
Iberoamericana de Reumatología. Comité Iberoamericano de Reumatología,
Espinho, Porto.
IX
13 Grafía J, Atanes A, Aspe B, Sánchez Bursón J, Galdo F. Behçet's disease in Galicia.
Our experience with 23 patients. Abstract book :65 I Symposium mediterráneo de la
enfermedad de Behçet, Estambul, Turquía, 1988.
(3 Grafia J, Atanes A, Aspe B, Sánchez Bursón J, Galdo F. Major vascular
complications in Behçet's disease. Abstract book :65 I Symposium mediterráneo de
la enfermedad de Behget, Estambul, Turquía, 1988.
Graña J, Sánchez Bursón J, Atanes A, Guerra L, Galdo F. HLA en pacientes con
enfermedad de Behget gallegos. 15 casos. Anal Med Int 1987; supl 1:15 IV y IX
Reuniones de las Sociedades Gallegas de Med. Interna y Reumatología. Orense
1987.
Graña J, Sánchez Bursón J, Manes A, Guerra L, Castro B, Galdo F. Aneurisma
femoral y enfermedad de Behçet. Galicia Clin 1988;60:136
Sánchez Bursón J, Grafia J, Atanes A, Aspe B, Galdo F. HLA B5 and Behçet's
disease in Galicia. British J Rheumatol 1988;27 (abstract suppl 2):92 VIII Congreso
Latino de Reumatología, Bucarest, Rumania 1988.
(3 Grafia J, Atanes A, Sánchez Bursón J, Galdo F. Manifestaciones vasculares de la
enfermedad de Behçet. Rey
 Esp Reumatol 1988,15(supl 1):20 XVII Congreso de la
Sociedad Española de Reumatología, Barcelona 1988.
Galdo F, Graña J, S.Bursón, Atanes A, Aspe B, Gómez N. Joint disease in Behget's
disease. Relationship with HLA markers. Abstracts book P237 XVII Congreso
ILAR , Liga Internacional contra el Reumatismo, Río de Janeiro, Brasil 17-23.9.89
Graña J. Manifestaciones sistémicas en la enfermedad de Behget I
Symposium"Enfermedad de Behget y Uveítis endógena", Hosp. J. Canalejo, La
Coruña 1989.
f3 Grafia J, Atanes A, Aspe B, S. Bursón J, Galdo B. Rectocolitis ulcerosa en la
Enfermedad de Behçet. I Congreso de la Sociedad Andaluza de Reumatología. I
Symposium Internacional de Reumatología. Sevilla 22,23,24 de Marzo de 1990.
Graña Gil J, Sánchez Burs6n J, Aspe de la Iglesia, Gómez Rodriguez N, Cadórniga
E, Galdo Fernández. Subpoblaciones linfocíticas en la enfermedad de Behçet.Rev
Esp Reumatol 1990; 17 (supl 1): 31-32. XVIII Congreso Nacional de Reumatología.
Palma de Mallorca 9,10,11,12 de Mayo de 1990
Graña J, Eiroa P, Bursón J, Manes A, Rosales M, Gómez N, Galdo F. Incidence
and Prevalence of Behget's disease in La Coruña, Spain. Xlith European Congress
of Rheumatology. 30th June- 6th July 1991 Budapest, Hungary.
I Sociedade Galega de Reumatoloxía. Presentado por Galdo F. Estudio multicéntrico
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X
Americano e VII Congresso Portugués de Reumatologia. Lisboa, Portugal 23-26
Junho 1992.
Grafia J, Freire M, Toro J, G_ Porrua C, Atanes A, Galdo F, Alonso C, Sanchez-
Mozo P. Lack of correlation between ANCA and Behget's disease. VI
Mediterranean Congress of Rheumatology. Cairo, Egypt, 1-4 october 1992.
Graña J, R De la Fuente, MA Glez Gay, B Aspe, J De Toro, M Freire Glez, C
Garcia Porrua, F Galdo. Juvenile Behget's Disease in Galicia. Rey
 Esp Reumatol
1993;20(suppl 1):360. XVIII Congreso ILAR de Reumatologia. Barcelona. Julio
93.
Gratia J and Sociedad Gallega Reumatologia. Behget's Disease in Galicia: A
multicenter study in no Mediterranean region (preliminary). Re y
 Esp Reumatol
1993,20(suppl 1):347. XVIII Congreso ILAR de Reumatologia. Barcelona. Julio
93.
Graña, R De la Fuente, M Freire Glez, A Martinez Figueroa, A Martinez, A
Moreno, A Atanes, F Galdo. Lack of findings in MRI and evoked potentials to
detect CNS lesions in Behget's disease. La Rey
 Méd Interne 1993;14(suppl 1):77 VI
Conference Internationale sur la Maladie de Behçet. 30.6-1.7.1993 Paris.
Mendez Garcia MJ, Garcia Porrua C, Freire M, Reino S, Graña J, Atanes A., De
Toro FJ, Galdo F. Enfermedad de Behçet-Artritis Reumatoide. XVI Reunión de la
Sociedad Gallega de Reumatología, Bayona, 1995.
Galdo F, Rodríguez A, Graña J, Atanes A, Freire M, García Pornía C, Méndez MJ.
Ankylosing spondylitis, young man idiopathic osteoporosis and Behget's disease. A
familial association. Clin Rheumatol 1994;13:395. Symposium Internacional sobre
Vasculitis. Estambul, Turquía 1994.
Couto F, Rubio E, Maestre, Graña J, Rey P, Facal L. ACV juvenil como forma de
presentación de la Enfermedad de Behçet. PRIMER PREMIO A LA MEJOR
COMUNICACION ORAL. X REUNION DE LA SOCIEDADE GALEGA DE
NEUROLOXIA. Lugo 12-13 mayo 1995.
XI
INDICE
Indice
Capítulo	 Pág.
1. INTRODUCCIÓN
1.1. ¿Existe el Síndrome Neuro-Behçet subclínico?
	 2
1.2. Neuro-Behçet: Resumen
	 4
2. REVISIÓN DE LA LITERATURA
2.1. LA ENFERMEDAD DE BEHÇET
2.1.1. Historia: Introducción
	 7
2.1.1.1 La Enfermedad de Behçet: de la Grecia de Hipócrates a la
Galicia de Hoy
2.1.1.1.1. Hipócrates: Primeras descripciones
	 7
2.1.1.1.2. Hulúsi Behçet (1889-1948)
	 19
2.1.1.1.3. La Enfermedad de la Ruta de la Seda
	 22
2.1.1.1.4. La Enfermedad de Behçet en España
	 24
2.1.1.1.5. La Enfermedad de behçet en Galicia
	 31
2.1.1.1.5.1.Las Raíces
	 31
2.1.1.1.5.2.Los Judíos	 32
2.1.2. Definición
	 38
2.1.3. Epidemiología
	 39
2.1.4. Etiología y Patogenia
	 40
2.1.4.1 .Factores genéticos
	 40
2.1.4.2.Virus
	 41
2.1.4.3.Bacterias
	 41
2.1.4.4.Inmunidad Humoral y Celular
	 42
2.1.4.5.Coagulación
	 43
2.1.4.6.Tó)dcos y otros
	 44
2.1.5. Manifestaciones clínicas
2.1.5.1.Aftosis oro-genital	 44
2.1.5.2.Uveítis (Oftalmo-Behçet)
	 45
2.1.5.3.Lesiones cutáneas
	 46
2.1.5.4.Artritis
	 47
2.1.5.5.Vásculo-Behçet
	 47
2.1.5.6.Entero-Behçet
	 48
2.1.5.7.Neuro-Behçet
	 49
2.1.5.8.Lesiones del Aparato Respiratorio
	 49
2.1.5.9.Miscelánea
	 49
2.1.6. Laboratorio
	 49
2.1.7. Diagnóstico
	 50
2.1.8. Tratamiento
	 52
2.1.9. Figuras
	 54
2.2. NEURO-BEHÇET
2.2.1. Epidemiología
	 58
2.2.2. Etiopatogenia
	 58
2.2.3. Manifestaciones clínicas
2.2.3.1 .Características generales
	 59
2.2.3.2.Trombosis de Senos Venosos/ Hipertensión
endocraneana/DIVAS
	 61
2.2.3.3 .Manifestaciones psiquiátricas
	 62
2.2.3.4 Afección del Sist. Nervioso Periférico y Músculo
	 63
2.2.4. Diagnóstico
2.2.4.1 .Líquido Cefalorraquídeo
	 63
Indice
Capítulo	 Pág.
2.2.4.2.Alteraciones electroencefalográficas
	 64
2.2.4.3.Alteraciones en los Potenciales Evocados
	 64
2.2.4.4.Alteraciones en la TC
	 67
2.2.4.5.Alteraciones angiográficas
	 67
2.2.4.6.Alteraciones en la RM
	 68
2.2.4.7.Alteraciones en tomografias de emisión de positrones
(PET/SPECT)
	 79
2.2.5. Diagnóstico diferencial
	 80
2.2.6. Evolución y pronóstico
	 80
2.2.7. Tratamiento
	 81
2.3. LA RESONANCIA MAGNÉTICA
2.3.1. Historia
	 83
2.3.2. La RM y el SNC
	 84
2.4. POTENCIALES EVOCADOS
2.4.1. Concepto
	 88
2.4.2. Potenciales Evocados Somatosensoriales
	 89
3. OBJETIVOS
	
92
4. MATERIAL Y MÉTODO
	
94
4.1. Estudio Preliminar (A)
	 94
4.2. Estudio Transversal (B) 	 95
4.2.1. Selección de los pacientes
	 95
4.2.1.1 .Ausencia de manifestaciones neurológicas
	 95
4.2.1.2.Ausencia de factores de riesgo de enfermedad vascular
	 95
cerebral
4.2.1.3.Actividad de la enfermedad
	 95
4.2.2. Estudio con Resonancia Magnética
	 96
4.2.2.1 .Técnica de la RM	 97
4.2.2.2.Controles
	 97
4.2.2.3.Corte por edad: Mayores y menores de 45 años
	 97
4.2.3. Estudio mediante Potenciales Evocados
	 97
4.2.3.1.Técnica de los PESS
	 98
4.2.3.2.Controles
	 100
4.3. Estudio longitudinal (C)
	 103
4.4. Análisis Estadístico
	 104
5. RESULTADOS
	
105
5.1. Resultados del Estudio Preliminar (A)
	 105
5.2. Resultados del Estudio Transversal (B)
	 112
5.2.1. Selección de pacientes
	 112
5.2.2. Características clínicas
	 113
5.2.3. Actividad de la enfermedad
	 117
5.2.4. Hallazgos en RM y PESS
	 117
5.3. Resultados del Estudio Longitudinal (C)
	 133
5.3.1. Selección de pacientes
	 133
5.3.2. Características : Segunda RM	 133
5.3.3. Hallazgos en la R/vI y correlación con los tratamientos
	
135
5.4. Figuras	 136
6. DISCUSIÓN	 139
6.1. La Enfermedad de Behçet en Galicia: Revisión de 109 casos (Estudio
Indice
	
Capítulo	 Pág.
preliminar -A-) 	 140
6.1.1. Epidemiología
	 142
6.1.2. Etiología y patogenia
	 145
6.1.3. Manifestaciones clínicas
	 149
6.1.4. Diagnóstico
	 171
6.2. Estudio mediante RM y PESS en pacientes sin Neuro-Behçet (Estudios
Transversal y Longitudinal-B y C-)	 •
6.2.1. Edad de los pacientes
	 172
6.2.2. Anticuerpos anticardiolipina
	 172
6.2.3. Lesiones en la Sustancia Blanca
	 173
6.2.4. Estudios con RM en pacientes sin afectación neurológica
	 174
6.2.5. Potenciales Evocados
	 180
6.2.6. Uso combinado de RM y PESS 	 183
6.2.7. Tratamiento y Evolución
	 184
7. CONCLUSIONES
	
187
8. BIBLIOGRAFÍA
	 190
INTRODUCCIÓN
1. Introducción
1. INTRODUCCION.-
1.1 ¿EXISTE EL SÍNDROME NEURO-BEHÇET SUBCLÍNICO?
• La Enfermedad de Behçet (1) es un desorden inflamatorio multisistémico que
afecta a adultos jóvenes, y que más frecuente en el Oriente y en las regiones sur-
orientales del Mediterráneo.
La agresión del Sistema Nervioso Central (SNC) por esta enfermedad se
conoce desde las primeras descripciones. El Dr. Berlin describió en 1944 en Tel-
Aviv el primer paciente bien documentado con Neuro-Behçet en la literatura inglesa.
En 1941, Knapp había descrito en una revista germana a una mujer joven con
disartria, ataxia en los miembros superiores y alteraciones en la marcha con una
evolución benigna. Las lesiones del SNC provocaron en el paciente de Berlin,
cefalea, convulsiones y coma, y finalmente su fallecimiento en sólo 3 meses. La
autopsia practicada al paciente permitió observar infiltrados perivasculares en el
cerebro, meninges y escroto. La arteria central de la retina también estaba infiltrada
por células mononucleadas. Ambos casos están incluidos en la perfecta revisión de la
literatura que hace Donald L. Schotland en 1963 (2). En ella recoge los 37 primeros
casos previamente descritos de Neuro-Behçet, entre ellos un caso de la literatura
española, de Losada en 1958 (3). Wolf, coautor de este trabajo, publica en 1965 una
nueva recopilación con 64 casos (4)
La afectación del SNC se produce entre el 10 y el 28% de los casos de
Enfermedad de Behçet, según diversas series, y, generalmente, es posterior a las
manifestaciones clásicas de la enfermedad en meses o años. Sin embargo puede ser
la manifestación inicial en un 5% de los casos (4-8) . El término Neuro-Behçet,
probablemente acuñada por Shimizu (5), hace referencia a los pacientes en que
predomina la afectación neurológica.
Desde finales de los arios 70 y en la década de los 80 se extendió el uso de la
2
1. Introducción
Tomografía Computerizada (TC) para el estudio del SNC, y hay diversas
publicaciones sobre su utilidad en el Neuro-Behçet (9). A los incuestionables
beneficios se añadió alguna duda. Concretamente se observó que muchos pacientes
tenían déficits clínicos mayores de los que se preveían en relación con las lesiones
aparecidas en la TC. Se consideraba que la TC no era capaz de mostrar pequeñas
lesiones por debajo de su resolución, generalmente producidas por alteraciones de los
pequeños vasos y especialmente aquellas que asientan en el tronco cerebral, en donde
de forma característica se localizan las lesiones del Neuro-Behçet como se sabía por
estudios necrópsicos (10).
La baja resolución de la TC se subsana con la introducción a finales de los 80
de la Resonancia Magnética (RM) que rápidamente pasa a ser la técnica de elección
para el diagnóstico y el seguimiento del Neuro-Behçet.
En 1986 se publica el primer caso de Neuro-Behçet estudiado con RM.
Willeit y otros autores austríacos presentan un caso y comparan los hallazgos el la
TC y la RM (11) con resultados parejos. Pasan 2 años sin nuevas publicaciones hasta
que Vidaller y otros autores españoles del Hospital de Bellvitge presentan 2 casos
también con estudios de TC y RM, y concluyen que la RM es más sensible que la TC
para detectar las pequeñas áreas de infarto provocadas por la vasculitis de pequeño
vaso de la Enfermedad de Behçet (12). Sin embargo, la RM muestra imágenes de
lesión en el SNC sin clara correlación clínica en pacientes con Neuro-Behçet.
Además, el progresivo mayor conocimiento de la enfermedad plantea una pregunta
¿Puede haber lesiones neurológicas subclínicas? El mejor pronóstico del Neuro-
Behçet con un tratamiento precoz hace aún más dramáticamente interesante esta
pregunta, a la que sin embargo sigue otra cuestión no menos inquietante, ¿debemos
tratar las lesiones subclínicas de Neuro-Behçet ?
Diversos investigadores comienzan a utilizar la RM y los Potenciales
Evocados (PE) para evaluar a estos pacientes. Especialmente un trabajo de Besana en
1989 marca la pauta al someter a estas técnicas a 8 pacientes con Enfermedad de
3
1. Introducción
Behçet , cuatro con Neuro-Behçet y los otros 4 sin manifestaciones clínicas a nivel
del SNC (13).
Es a consecuencia de esta publicación que se hace el diseño de este trabajo
que ahora nos ocupa, para investigar la presencia de lesiones neurológicas
subclínicas en pacientes con Enfermedad de Behget, asintomáticos desde el punto de
vista neurológico, mediante el uso combinado de la RM y los PE.
1.2 NEUROBEHÇET: RESUMEN.-
Las lesiones neurológicas son, con las vasculares, las que provocan mayor
mortalidad. Su espectro clínico abarca lesiones de vías piramidales, alteraciones
orgánicas mentales, parálisis de nervios craneales, meningitis aséptica, alteraciones
sensitivas, signos extrapiramidales, cerebelosos, cefalea, hipertensión intracraneal
benigna, neuropatía periférica, etc.
Ocurre aproximadamente entre el 4% y el 28% de los casos y puede ser la
primera manifestación de la enfermedad en un 5%. En general se barajan dos
mecanismos etiopatogénicos, uno isquémico, secundario a vasculitis sobre todo de
vénulas, y otro desmielinizante a través de un proceso autoinmune (5).
La encefalitis de troncoencéfalo tal vez sea la lesión más característica
(84,85,87), y para su diagnóstico se ha mostrado más sensible la Resonancia Magnética
(RM) que la Tomografía Computadorizada (TC) (84). Las imágenes se caracterizan por
hiperseñal en secuencias T2 (84,85).
La RM puede detectar imágenes subclínicsás, que hay que tener en cuenta a la
hora de instaurar un tratamiento agresivo.
En el Líquido Cefalorraquídeo (LCR) se demostraron bandas oligoclonales de
4
I. Introducción
IgA e IgM (no IgG), en pacientes con Neuro-Behçet, que no se correlacionan con la
actividad de la enfermedad (86). Datos similares se han encontrado en
meningoencefalitis vírica o bacteriana, neurosífilis y Lyme, lo cual apoya la teoría
infecciosa de la EB.
Los Potenciales Evocados (PE) son útiles para el diagnóstico y seguimiento del
Neuro-Behçet, permiten detectar lesiones subclínicas y aumentan su rentabilidad si se
asocian a la RM. Los PE auditivos parecen los más sensibles, aunque es recomendable
la exploración multimodal (87).
Besana C et al (13) estudiaron la afección neurológica en ocho pacientes con
Enfermedad de Behçet por medio de evaluación electrofisiológica (PE multinodales)
y RM craneal, destacando su alto rendimiento diagnóstico y su utilidad para detectar
lesiones subclínicas del SNC. NO HAY SUFICIENTE INFORMACIÓN SOBRE
LA UTILIDAD DE LA RM EN CASOS SIN MANIFESTACIONES CLÍNICAS
NEUROLÓGICAS.
5
REVISIÓN DE LA LITERA
2.Revisión de la Literatura
2. REVISIÓN DE LA LITERATURA
2.1 LA ENFERMEDAD DE BEHÇET
2.1.1 HISTORIA: Introducción.-
Lleva el nombre de Hulusi Behçet. Este dermatólogo turco fue el primero, en
1937, en desarrollar una hipótesis según la cual una infección vírica sería la responsable
de las manifestaciones de la enfermedad, a la que definió como un complejo
trisintomático compuesto por lesiones aftosas/ulcerosas oro-genitales y enfermedad
ocular inflamatoria. Casos similares se encuentran descritos en los libros de
epidemiología de Hipócrates.
2.1.1.1 LA Enfermedad de Behçet: de la Grecia de Hipócrates a la Galicia de
hoy.
2.1.1.1.1 HIPÓCRATES: PRIMERAS DESCRIPCIONES.
A medida que se conocen mejor las enfermedades aumenta el número de
procesos independientes o subtipos de aquellas que a través de sistemas diagnósticos
nos permiten pronósticar y tratar mejor a los pacientes que las sufren. Este proceso
evolutivo va dejando atrás inexorablemente viejos conceptos y amplía
exponencialmente las posibilidades diagnósticas que antes se agrupaban bajo una
misma etiqueta.
Tratar de reconocer una enfermedad "nueva", de 50 años de edad, en los
textos médicos de la antigüedad suena más a literatura-ficción que a realidad.
Sin duda es un sano esfuerzo intelectual, pero con más ribetes lúdicos que
7
2.Revisión de la Literatura
científicos, tratar de interpretar la dolencia que se relata en "ESTA É COMO
SANTA MARÍA SikOU NA YGREJA EN LUGO HÜA MOLLER CONTREITA
DOS PEES E DAS MÁOS" (Fig. 1, Cantigas de Santa María (cantigas 1 a 100),
Alfonso X, el sabio).
Son similares las dificultades que encuentra S. E. Hansen (205), y así lo
refleja en su reciente trabajo, para encontrar pacientes con artritis reumatoide en los
libros de William Musgrave (1655-1721) (Fig. 2). Este autor de finales del siglo
XVII e inicio del XVIII escribió su "Sistema de las Artropatías: De Arthritide
Symptomatica (1703), De Arthritide Anomala sive Interna (1707), y De Arthritide
Primigenia Regulani (acabada en 1721, impresa en 1726 y publicada en 1776)", que a
su vez reflejó también en sus trabajos el más famoso Thomas Sydenham. Hansen, no
sin esfuerzo, cree encontrar una incidencia similar a la actual de artritis reumatoide
en aquellos tiempos aunque reconoce la dificultad que entraña el análisis de sus
resultados. Estas investigaciones aunque eruditas pueden parecer banales, sin
embargo pueden alcanzar niveles determinantes si, por ejemplo, se consigue
demostrar que la artritis reumatoide es una enfermedad traída del Nuevo Mundo
(206) por los Descubridores, con la práctica demostración de la intervención de un
agente infeccioso en su etiopatogenia.
Parecidos esfuerzos debió de superar el cirujano Francis Adams en 1849
cuando tradujo al inglés los libros de Epidemiología de Hipócrates (207). En el Libro
III (Fig.3) se recoge "que, hay otras fiebres que serán descritas. Muchos tuvieron sus
bocas afectadas por ulceraciones aftosas. Hubo también muchas inflamaciones sobre
las partes genitales, y ulceraciones, forúnculos (phymata), externos como internos
con respecto a las ingles". Aquí Adams señala que "esta descripción aparentemente
sólo puede referirse a bubones, tumores llenos de material, pestilentes". Y sigue la
traducción: "oftalmias acuosas de carácter crónico con dolores; excrecencias
fungosas de los párpados, externas e internas, llamadas focos (fici), que destruyen la
vista de muchas personas". Aquí Adams vuelve a puntualizar "¡es imposible no
8
J'(
" •	 •
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.e/Ab 0.-Ircor e;;;(k., w.‘11
'
2.Revisión de la Literatura
Erra t como SANTA NARRA IXOU NA SA MIMA EN uzo
SIDA MOLLEE coorairra 003 PE= E DAS 10403.
Da qua Daus mamou o kit* do seu palto,
non d maravilla da alfar contralto.
Desto fez Santa Maria mIragre (remozo
uta u ygrer en Lugo, piad' e pladow,
por tala mollar que avis tacita
o mala da sau con,' e de mal encollelto.
Da qua Daus mamou o &líe do asa palto...
•
Que amba-laz toas mies aui 5 encolleran,
que ben por cabo dos cabros todas se mueran,
e es calcannares ben en seu derelto
se mataco todos no corpo maltraigo.
Da quo Deitl mansou o ¡alta do asa palto...
Pols viu que Ui non prestava milla mea:luna,
tornar-u' a Santa María, a pobre Reynna,
rogando-Ui que non cataue despeyto
se U' cla (cura, mals a seu ¡novelo
Da qua Dan mamou o lalie do tau palto...
• ALFONSO X. EL 3A310
Paraue mentes en guisa que a guareçuse,
se non, que fezeu' aul per que godo morreasc;
e logo se fezo levar en un ¡cito
ant' a u ygreja, pequen' e estrelto.
Da que Deue mamou o ¡elle do sau palto—
E ela all jazendo . fez mul baa vida
tröcs que 11 cuya' mer9ce a Se11110/ conprida
ano mes d' agosto, no dia %calcita,
na u (cata grande, como von remito
Da que Deus mamou o ¡elle do sau
Sed agora per min. Ca en aguda clia
se fez meter na ygreja de Santa Maria;
mala a Santa Virgen non alongou preyto,
mas tornoell' o corpo todo escorreyto.
Da qua Daza marnou o ¡elle do sau palto...
Pero avio-11' atal que all u &Uva,
cada un nembro pez al mul de rig' atalaya,
13= come :nadara mul seca de tato,
guando Se eAte0CUS o nervio odeito.
Da que Daus mama o leise do ami palto...
O bispo e toda a gente deant' atando,
vacad' aguar e oynd' e de rijo cborando,
viran que snlragre fol e non trugelto;
porende loaron a Virgen afeito.
Da que Deus mamou o Zaite do seu
Fig. 1.- Cantigas de Santa María (cantigas 1 a 100), Alfonso X, el sabio
9
2.Revisión de la Literatura
DE
ARTHRITIDE
PRIMIGENIA REGVLARI
DISSERTATIO.
Audore
GVLIELMO MUSGRAVE
REG. SOCIET. utriu(que Socio.
Kai pagA 4u'4 1	 E771M'
9ZZY C&T t:1115" £4 ;J. Hippocrat.
OXON.
E THEATRO SHELDONIANO.
Sumtibus J o A MARCH Bibliopolz Ez-onienfis.
Proitat apud 7oas. sprint ad Intigne Carnpanz in Vico Bri-
tannia minore ; Gui. & lean. borys in Ccemeterio D Pan'
ab Occidente ; 8c yofflo Oshorste 8c T. Zdiegawast ad Infigne
Navis in Patris nottri /Editan ferie, Bibliopol. L o N D.
MDCCXXVI,
Fig. 2.- William Musgrave (1655-1721).
10
2.Revisión de la Literatura
Z ¡cal /iXInt 7z- 1ope-roí, wepi !;)v 'ye.
71x;IfETO t. curtíktaTa 7roXXoicrt (11(ki--)(ti.	 ,
eept atSGtu 7roXX(i, Xcijara, cfm."94a-rti
i;w0EP, ro-coO‘v- 	 7rEpl p3ovi9itivaç. . ink9aAidat
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pwv it.)0e1 . ,brci)Octs, 	 ckOcipnv-ra 	 ge-ta e,
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Ktt7(L et s'i)(n K.11 zXXa, . ty;pir .ettNeTTal.,
t gat•i4n-.-3
	 v-res 7ruXXviiri kie-yXot.
Fig. 3.- Hipócrates: Libro III de Epidemiología: "...que, hay otras fiebres que serán
deescritas. Muchos tuvieron sus bocas afectadas por ulceraciones aftosas. Hubo
también muchas inflamaciones sobre las partes genitales, y ulceraciones,
forúnculos (phymata), externos como internos con respecto a las
ingles.../...oftalmias acuosas de carácter crónico con dolores; excrecencias
fungosas de los párpados, externas e internas, llamadas focos (fici), que
destruyen la vista de muchas personas.../...Hubo muchos tumores fúngicos,
entre otros muchos ejemplos, en las úlceras, especialmente de localización
genital...)
11
2.Revisión de la Literatura
reconocer esta descripción de la oftalmia purulenta!" Y sigue traduciendo "Hubo
muchos tumores ftingicos, entre otros muchos ejemplos, en las úlceras,
especialmente en las de localización genital".
Feigenbaum, un estudioso de la Enfermedad de Behçet , llegó a la conclusión
de que Hipócrates estaba describiendo un síndrome que después sería conocido como
"de Behget" (208). Sin embargo no pudo explicar las excrecencias palpebrales como
parte de la Enfermedad de Behçet, y es difícil de aceptar sus explicaciones sobre
cómo una enfermedad epidémica se transformó en esporádica.
Muy probablemente fueron descritos pacientes con Enfermedad de Behçet
mucho antes de 1937.
En 1977, JANIN comunica el caso de una enfermedad que produce lesiones
inflamatorias oculares con depósito de una sustancia densa en la cámara anterior del
ojo.
En 1895, NEUMAN designa con el nombre de "DE AFTOSIS" la asociación
de aftas orales y genitales acompañadas en ocasiones de signos cutáneos.
En 1906, REIS comunica la asociación de un eritema nodoso con una
iridociclitis con hipopion.
En 1912, LIPSCHUTZ describe la úlcera aguda de la vulva.
En 1920, GILBERT, en 1923, PLANNER y REMENOVSKY (209), y en
1928, CAROLS y RUIS, insisten en la asociación de aftas orales y genitales.
También BLÜTHE en su discurso inaugural de Heidelberg (210) y
ADAMANTIADES (211) mencionan la asociación de aftas orales y genitales con
iritis. Sin embargo, éstos y otros autores atribuyeron la enfermedad de sus pacientes
12
2.Revisión de la Literatura
a procesos bien conocidos en la época como tuberculosis, sífilis o la enfermedad
estafilocócica. Por eso parece razonable atribuir la descripción original del síndrome
al Dr. Behçet ya que descartó estas etiologías y, Además de proponer un origen
vírico, todavía no descartado ni confirmado, diseñó los rasgos de la entidad que lleva
su nombre.
La descripción de Adamantiades en 1931, de un paciente con uveítis con
hipopion, acompañada de ulceraciones oro-genitales, de una flebitis y de hidrartrosis
de rodillas tuvo mucha repercusión e incluso hubo descripciones similares
refiriéndose a la enfermedad de Adamantiades. Incluso hoy en día los autores
griegos siempre se refieren a la enfermedad de Adamantiades-Behget
Una vez aceptado el epónimo actual comienzan a aparecer descripciones en la
literatura. En 1940, CAVARA, VALERIO y FRANCESSHETTI incluyen en el
síndrome las diversas lesiones cutáneas.
En la misma época, en 1941, TOURAINE (212) recoge los trabajos de
Behçet, demuestra que esta entidad es una" enfermedad general" y tiene el mérito de
decribir tres grandes formas de aftosis:
- Aftosis simple, únicamente de las mucosas (uni o bipolar).
- Aftosis cutáneo-mucosa con lesión cutánea de pseudofoliculitis, y
-
 "Gran aftosis generalizada de Touraine", que no es otra que la Enfermedad
de Behçet con manifestaciones generales y viscerales.
"Durante los últimos años tuve la oportunidad de seguir la evolución de
un paciente que mostró un cuadro típico de este síndrome. Su peculiaridad
consistió en que desarrolló alteraciones del Sistema Nervioso Central
bruscamente que causaron la muerte del paciente". Este es un fragmento de la
descripción en 1944, de un paciente por el Dr. BERLIN (213) de Tel Aviv, el cual,
Además de los hallazgos habituales sufrió una evolución catastrófica durante los
13
2.Revisión de la Literatura
últimos tres meses de enfermedad que le llevó, entre cefaleas, convulsiones y coma,
a la muerte. El LCR tenía 95 céls/d1 con 55% de linfocitos. La autopsia permitió
describir infiltrados perivasculares en el cerebro, meninges y escroto. La arteria
central de la retina estaba infiltrada por células mononucleadas.
Además de enfatizar la importancia de la vasculitis en la patogenia de la
Enfermedad de Behçet, Berlin hizo agudas observaciones sobre la naturaleza crónica
y recidivante de la enfermedad. Más aún, él fue el que refirió que las inyecciones de
solución salina en la conjuntiva producían un absceso, lo cual, visto
retrospectivamente, es una descripción inicial de la "patergia". Sin embargo, a quien
se considera el primer descriptor de la hipersensibilidad cutánea al pinchazo de aguja
aséptica (patergia) es a Blobner (214).
Otros autores que describieron precozmente manifestaciones neurológicas
fueron KNAPP (1941), PALLIS (1956) y ALAJAOUINE (1961) (215-217).
Si en 1945 se pueden encontrar tan sólo 2 citas de la enfermedad en el Index
Medicus, en 1955 se encuentran 5, en 1966 18, en 1975 48 y a partir de ahí las
descripciones comienzan a ser numerosas y en crecimiento constante.
Nihat Dilsen presentó en la VIP Conferencia Internacional sobre la
Enfermedad de Behçet, celebrada en Túnez el 10 y 11 de octubre de 1996, una
revisión histórica que después se publicó en Rey
 Rhum [Ed Fr], 1996;63:599-606.
En la figura 4 se muestran sus tablas originales con las referencias citadas.
14
2.Revisión de la Literatura
TABLEAU I. - Falte marquante dans l'hIstolre de la maladle de Behçet pendant la période pró-Behget.
Année Auteurfinvestigateur Observation/Résultat/Description
450 avant Hippocrates [2) Tableaux clInIques rappelant la maladie de Behçet (lésions
JC buccales, genitales, cutanées el oculaires)
1871-72 Quaglino et Janin [2) Iritis à hypoplon récidivant ou à rechutes (IHR)
1895 Neumann [5) UlceratIons buccales et genitales
1898 Mikulicz et Kümel 13) Uicerations buccales récidivantes
1906 Reis (2) IHR avec erytheme noeux, furonculose
et arthrite périphérique
1908 Bluthe (2) Usions oculaires, buccales et genitales
1912 Lipschütz (4) Ulcus vulvae acutum
1919-20 Gilbert (2) Irttis septica (ophtalmie lente)
1921 Gilbert (2) IHR, pustules et furonculose
1923 Chauffard et cali. [4] Stomatite, ulcérations vulvaires et démence
1923 Planner and Remenovsky [2) Lésions buccales, genitales et oculaires
1924 Shigeta (6) IHR et lésions cutanéomuqueuses genitales
1931 Adamantiades [2) IHR, ulcérations buccales et genitales.
phlébite et hydarthrose
1932 Matras (2) Uicerations orogénitales et arthrite périphérique
1934 Whitwell [2] Ulcérations buccales et vuivaires récidivates,
embones oculaires et cutanées
TABLEAU Ii. - La période Behçet
Année Auteurfinvestigateur Obsenetionfigésultat/Description
1937 Behçet [1] Triade IHR', ulcérations buccales et ulcérations genitales
1937 Blobner [2] Test d'hypersensibilité cutanée dans l'IHR*
1937 Behçet [2] Epidydimite récidivante
1941 Knapp [2] Atteinte neurologique
1941 Schmitt [2] Uréthrite
1941 Jensen [2) Colite hémorragique
1944 Berlin [2] Premier cas autopsié
1944 Ephraim [2] Arthrite et érythéme noueux
1946 Adamantiades [2] La thromophlebite rétinienne et periphérique devient le
quatrierne signe cardinal
1946 Alm ve Óberg [2] Théorie virale
1946 Curth [4] Premiers critéres diagnostiques
1948 Thomas [2) Complications vasculaires
'IHR : irttis ä hypopion récidivant.
Fig. 4.- Nihat Dilsen presentó en la VIIa Conferencia Internacional sobre la
Enfermedad de Behçet, celebrada en Túnez el 10 y 11 de octubre de 1996, una
revisión histórica que después se publicó en Rey Rhum [Ed Fr], 1996;63:599-606.
Aquí se muestran sus tablas originales con las referencias citadas.
15
2.Revisión de la Literatura
TABLEAU III. - Pdriode post-Behgat.
Année Auteurfinvesteeteur Observation1ResulteilDescription
1949 Grignolo 110) Maladle de Befxret chez un malade soutfrant de spaneternutte
1951 France et con. [2] Attelnte artérlelle et velneuse
1951 Kenet (2) a) corticothéraple. b) atteinte laryngée
1952 Sezer (2) Isolement d'un virus
1954 Thewes (2) Orchtte
1956 %Fis et Fudge (21 Gangrene des extrOmités digitales
1956 Sezer [2] Cas familiaux (trola frares)
1957 Mc Menerney et Laurence [2] Dégéndrescence myocardique chez un malade autopsie
1957 Arclouin et col. [2] Neuropathle pdriphérique
1958 Stucchi et Vollanweider (2) a) collagénose, b) fibrillation auriculaire
1961 Dowling et rd. [2] Formes . completes - et .. incomplétes .-
1691 Falck et Schmidt [2] Accepté comme .. drumanarne Inflamrnatoire -
1961 Soltz-Szots [2] Uen avec l'infectIon à virus herpdtique
1962 Louyot et con. [2] Traltement antipaludéen
1962 Guaraldi [2] Manifestations psychiques
1963 Oshima et coll. (2) a) théorie auto-immune. b) protdinurie benigne et hématurie.
c) début dans l'enfance
1963 Shimizu et col. [2] Premier travall dpiddmiologique
1964 Lewis [2] Myopéricardite
1964 Miyake et coll. [2] Atteinte rénale et hépatique
1964 Sherf et coll. (10) Arnylose
1965
1966
Mounsey (10)
Marchi (10)
Anévrisme de l'aorte avec ruptura,
Atteinte pulmonaire
1967 Garcin et coll. (10) Myosite
1968 Rousselet et coll. (10) Traitement par l'azathioprine
1969 Buckley et Gins [10] Traitemént par le cyclophosphamide
1969 Pivetti-Pezzi et ca. [6] Traitement par le chlorambucil
1969 Cunliffe et Menon [10] Traiternent par la phenforrnine et l'éthyloestrenol
1969 Mason et Bames (11) Critéres diagnostiques
1969 Hewitt et con. [12] Gritares diagnostiques
1971 Hewitt et coll. [10] Traitement contraceptif oral
1971 Shirnada et con. [10] Augmentation de l'activitd chimiotactique dans l'humeur acqueuse
1972 Kirk et handley [10] Traitement par des agents fibrinolytiques
1973 Ohno et coll. [10] Augmentation de la prévalence de HLA 85
1973 Chajek et coll. (10) Diminution de la fibrinese
1974 BD researr.h Com. of Japan [6] Gritares diagnostiques
1974 Hubautt et Hamza (13) Gritares diagnostiques
1974 O'Duffy [14] Critéres diagnostiques
1974 Moll et Wright [10] Inclusion dans les	 arthrites sdronegatives
1974 Rogers et coll. [10] Lymphocytotoxicitd pour les cellules épithaliales buccales
1974 Bernhardt et Heim [6] Traitement par facteur de transiert
1975 Matsumura et Mizushima (6] a) augmentation de l'activité chimiotactique des polynuclaaires
b) traitement par la colchicine
1975 lnaba et coll. (6) Facteur dengue antimyellne, anticorps ddrnydlinisants et destruction de la
myeline par le serum
1976 Tager (15) Traitement par vaccin antipolyornydlitique
1977 Williams et Lehner (15) Complexes immuns circulants
1977 Lehner [16] Classification
Fig. 4 (cont. I)
16
2.Revisión de la Literatura
TABLEAU III. - cutte.
Année Auteurnnvestigateur Observation/RésuaaUDescription
1978 Sawyer et co11. ( 15) Traitement par salazopyrine
1978 Ohno et coll. 1151 Association avec HLA-Bw51
1978 Sampson ( 15) Traitement par le lévamisol
1979 Wilton et Lehner [16) Deficit de la fonction phagocytaire des polynucläaires
1979 Mascaro el coll. [3) Traitement par la thalidomide
1979 Baudelot et coll. [15] Traitement par plasmophérése
1980 Brama et Fainaru (3) Atteinte de l'oreille interne
1981 Fam et mil. [15) Maladie de Behcet néonatale
1981 Seltene et coll. [17] Ahäration de la fonction des lymphocytes T suppresseurs
1982 Mizushima et coll. (17) Augmentation de l'agrégation plaquettaire
et mädicarnents antiagrägants plaquettaires
1982 James et Spiteri ( 15) Traitement par la ciclosporine A
1983 Clausen et Bierring [3] Läsions aortiques ches le foetus
1984 Sharquie (3) Traitement par la dapsone
19841 Okuyama et coll. (3) Association avec HLA-DRw52
1986 Sahin et coll. ( 18) Diminution des concentrations plasmatiques de PG1
1986 Hizli et coll. (18) Agumentation des concentrations plasmatiques et tissulaires des
prostaglandines PGE et PGF2alpha
1986 Lehner ( 18) Complexes immuns ä IgG1 spécifiques du virus herpätique de type 1
1986 Dilsen et coll. (18) Specificitä du test d'hypersensibilitä cutanäe
1986 Dilsen et coll. (18) Critäres diagnostiques
1986 Ohno et Matsuda [18) Diminution significative de HLA-DR1 et DOwl
1986 Konige et coll. (18) Phase préaphteuse de la maladie de Behcet
1986 Tsambaos et coll. [16) Traitement par interfäron leucocytalre recombinant
1986 Kojima et coll. [15) Imagerie par résonance magnätique du tronc cérisbral
1986 Namba et coll. (15) Infection streptococcique
1986 Suzuki et coll. (3) Anomalies fonctionnelles des cellules B
1986 Mizoguchi et coll. (15] Syndrome de Sweet dans la maladie de Behçet
1987 Yazicl et coll. [15) Facteur de von Willebrand dans la maladie de Behçet
1988 Mizushima [191 Gritöres diagnostiques
1988 Tanaka (3) Anticorps anticellules endothäliales
1988 Young et coll. [3] Räaction des cellules CD4 et CD8 au virus de l'Herpés
1990 Int. Study Group for BD [20) Critäres diagnostiques
1990 de Smet et coll. [3) Réaction immunitaire cellulaire aux antigänes retiniens
1990 Fortune et coll. (2) Expression du récepteur gamma-delta des cellules T et prévalence
de celules T sensibilisäes, activäes et liées ä des IgA
1990 Jobin et coll. [3) Immunitä humorale et cellulaire ä l'antigéne S
1991 Direskeneli et coll. [21) Concentrations de TNF, de sIL-2r et de sCD-8
1991 Kansu et coll. [21) Anomalies fonctionnelles des cellules endothéliales
1991 Nakamura et coll. [21) Potentiels évoqués dans le neuro-Behcet
1991 Okten (21) Traitement par la pänicilline
1991 Zheng et coll. [2) Anticorps anti-PPD
1991 Hamuryudan et coll. (15) Jumeaux monozygotes concordants pour la maladie de Behçet
1991 Lehner et coll. [15) AssoCiation avec la protäine de choc thermique 65kd. S. sanguis
et les anticorps correspondants
1991 Mochizuki et coll. [15) Traitement par FK 506
1991 Takeuchl et Takeuchi [15) Anomalies chromosomiques dans les lymphocytes
1992 Mizukl et coll. [15] Association avec HLA-B51 et absence d'association avec les
alläles de classe II
Fig. 4 (cont. II)
17
2.Revisión de la Literatura
TABLEAU III. - Fin.
Année Auteurfinvestipateur Observation1R6sultat/Description
1992 Nakarnura et con. (15) Augmentation de la production de TNF par les monocytes in vivo
1992 Suzuld el coll. (15) Augrnentation des cantiles T gamma-delta et des cellules NK dans le
sang pérlphérIque
1992 Yasuura et coll. ( 15) Technlque	 respectant l'aorta - de résection d'un anime:no
de la palle distale de la crosse aorUque
1993 Mego et co11. (22) Augmentation spontantee de la production TNFa d'origine monocytaire,
d'IL-6 et d'IL-8 dans les formes Avolutives de maladie de Behçet
1993 Erclem et col!. (15) Irnagerie par résonance magnialque avec injection de gadolinium
1993 ()Usen et coll. (23) Facteurs de risque pour l'afligirte d'organes vitawc
1993 Gol et con. (23) Corotlaires irnmunohistcrpatteologiques de la Maction d'hypersensibllité cutanée
1993 !naba et con. [23) Moléculas d'adhésion leucocytaires au sein de lésion oculaires actives
1993 Koç et coll. [23] Concentration d'enclotheline 1,2
1993 Nussenbtatt et col'. [23] Tolérance orate Indulte par l'antigéne S rétinien
1993 PervIn et col!. [15] Expression d'éphopes des cellules T des peptides du choc toxique mycobacté-
rien et de son homologue humainde 65 kd par des lignées cautaires à durée de -
vie courte
1994 Stanford et coa. [24] Des peptides réagissant avec les protéines du cteoc thermique chez des sujets
souffrant de maladie de Behçet produisent une uvélte chez le rat Lewis
1994 Fujikade et lmagawa (25) Angiographle par résonance magnétique pour le diagnostic de la thrombose des
sinus duremériens
1994 Nakamura et coll. [26] Potentiets évoqués auditifs du tronc cérébral
1995 Aydintug et coll. [27] Augmentation des concentrations de sICAM-1 dans la inaladie
de Behget évolutive
1995 Mizuki et coll. [28] Polymorphisrnes d'un microsatellite situé entre le TNF et HLA-B
1995 Takeno et coll. (29) La molécula HLA-B51 elle-mérne powralt Atre responsable de l'hyper-
fonctIonnement des neutrophiles
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19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
Fig. 4 (cont. y III)
18
2.Revisión de la Literatura
2.1.1.1.2 HULÚSI BEHÇET (1889-1948)
Hulúsi Behget (fig. 5) nació un 20 de febrero de 1889 en Estambul, Turquía.
Mustafá Kemal Ataturk, fundador del moderno estado turco, fue quién dió el apellido
Behçet al padre de Hulúsi (218). Behçet acabó la carrera de medicina en 1910,
graduándose en la Escuela Médica Militar de Gulhane. Comenzó a trabajar como
residente en el Hospital Militar de Gulhane como residente en la clínica de
Dermatología y Sifilología. En 1914 se trasladó al Hospital Militar de Eskisehir
donde trabajó como director asistente hasta el final de la Primera Guerra Mundial. En
el verano de 1918 viajó a Budapest para completar su formación y posteriormente al
Hospital de la Caridad de Berlín.
H. Behçet regresó a Estambul en 1919 y trabajó en su propia consulta hasta
1923 que fue cuando fue contratado como director del Hospital de enfermedades
Venéreas de Haskoy. Seis meses después se trasladó al Hospital de Guraba como
especialista en dermatología. Este hospital fue incorporado a la Facultad de Medicina
de la Universidad de Estambul en 1933 y Behçet fue nombrado profesor de
Dermatología y Sifilología y elegido Director Clínico del Departamento.
Después de separarse de su mujer, Behçet, un hombre con un carácter difícil,
pasó sus últimos años solo, viviendo y trabajando en su oficina, fumaba
incesantemente, tuvo enfermedad pulmonar inducida por el tabaco y finalmente
falleció de un infarto de miocardio el 8 de marzo de 1948.
Se había convertido en una de las figuras más significativas de la Medicina
Turca y fue recompensado de forma póstuma con el Premio a la Labor Científica
(Scientific AchievEment Award) en 1975 por el TUBITAK (Fundación Turca de
Ciencia y Tecnología).
El trabajo original más famoso de Behçet (1) fue el resultado de las largas
19
2.Revisión de la Literatura
—Prof. Hulusi Behçet.
Fig. 5.- Hultisi Behçet nació un 20 de febrero de 1889 en Estambul, Turquía
20
2.Revisión de la Literatura
investigaciones que comenzó en 1924 con el examen de un paciente que presentaba
estomatitis aftosa recidivante, ulceraciones genitales, eritema nodoso y alteraciones
visuales desde hacía 40 años que lo habían llevado a la ceguera. El paciente había
recibido diversos diagnósticos entre tilos tuberculosis y sífilis, pero Behçet consideró
la posibilidad de que una sola entidad de origen vírico fuera la responsable de su
enfermedad. Conoció una segunda paciente en 1930, esta vez con úlceras orales y
genitales, e inyección conjuntival y uveítis. Realizó numerosas biopsias y test
microbiológicos en las lesiones de ambos pacientes. Consiguió demostrar cuerpos de
inclusión en las biopsias de las ulceraciones utilizando como tinciones el Azul
Victoria de Herzberg y la tinción de Giemsa. En 1936, cuando observó un tercer caso
similar, comenzó a convencerse de que se enfrentaba a un proceso independiente,
una nueva entidad. Este último paciente había sido enviado desde el Departamento
de Odontología de la Universidad de Estambul con el diagnóstico erróneo de pénfigo
vulgar.
Behçet publicó sus primeras observaciones en 1936 en una publicación turca
titulada "Deni Hastaliklari ve Frengi Arsivi" (Archivos de enfermedades de la Piel y
Sifilología), de la cual el era en aquel momento editor. También presentó su trabajo
en una reunión nacional. En 1937, su famoso trabajo fue publicado en la publicación
germana "Dermatologische Wochenschrift" (1). Sin embargo pocos dermatólogos se
mostraron dispuestos a aceptar ese proceso como una entidad nueva (219), y los
síndromes oculo-muco-cutáneos de Reiter y de Stevens & Jonhson fueron
confundidos con el Síndrome de Behçet. No obstante, parecía claro que las
descripciones previas de pacientes con hallazgos clínicos similares probablemente
tenían también el Síndrome de Behçet (209-211). De esta manera, en algunas
ocasiones recibe también el nombre de Síndrome de Adamantíades. En los tres años
siguientes recoge cuatro casos más y afirma que el complejo tri-sistomático era una
sola enfermedad (220).
Behçet publicó posteriormente más de 200 artículos en la literatura médica
21
2.Revisión de la Literatura
turca, Inglesa, AlEmana y Francesa, y dió numerosas conferencias. También publicó
un libro titulado "Diagnóstico de la Sífilis y otras alteraciones cutáneas en la clínica
y la práctica". En 1936 fue elegido miembro de la junta editorial de las revistas
Dermatologische Wochenschrift y Mediziniesche Welt. En 1939 fue premiado con el
título de "Profesor Ordinario" por la Universidad de Estambul, un t'tulo
habitualmente reservado para los profesores como reconocimiento a su fructífera
dedicación a la ciencia. Además de su propio síndrome, el profesor Behçet fue
también un experto en enfermedades como la Leishmaniasis cutánea.
La etiología del síndrome de Behçet sigue siendo un enigma en nuestros días
a pesar del enorme progreso que se ha experimentado en los últimos 50 años.
2.1.1.13 LA ENFERMEDAD DE LA RUTA DE LA SEDA
Hemos visto que Hulúsi Behçet (1889-1948) profesor de dermatología en
Estambul, fallecido hace casi 50 años, dejó para la posteridad un síndrome epónimo
multisistémic,o que cada vez es más ampliamente descrito en todo el mundo.
La Enfermedad de Behçet se produce con mayor frecuencia en Japón y en los
países mediterráneos, pero también tiene un pico de incidencia en los países que
ocupan el área geográfica entre los citados inicialmente. Todos ellos se sitúan entre
los 30 y los 450 de latitud norte y están poblados por razas asiáticas y euroasiáticas.
S. Ohno, en su comunicación "La Enfermedad de Behçet en el mundo" (Recent
Advances in Behçet's disease. International Congress and Symposium series No.
103, Royal Society of Medicine Services, London, 1986, pp 181-186.) apuntó que
esta distribución geográfica coincidía con la Ruta de la Seda. Si la Enfermedad de
Behçet fuera rebautizada como "La enfermedad de la Ruta de la Seda" su nombre
tendría un cierto significado epidemiológico.
22
2.Revisión de la Literatura
La vieja Ruta de la Seda fue abierta durante el mandato de la Dinastía Han en
el año 200 AC. Antioquía, Mosul, Bagdad, Hamadán, Alamut de los Hashashins,
Teherán, Samarcanda, Kashgar, CacHemira, Yumen, Lanzhou, Xianyiang. Esta
peligrosa senda fue la que siguió Marco Polo, Genghis Khan, los peregrinos chinos,
y en tiempos más recientes el aventurero presidente americano Teddy Roosvelt. El 1
de mayo de 1936 este famoso camino fue rebautizado con el nombre de "Autopista
del Karakorum" como si fuera un portal de amistad para los turistas que viajan entre
China y Pakistán. El diseño y construcción de esta autopista que une China y
Pakistán a través de la orografía más difícil del mundo llevó 20 años (1966-1986).
Sus 1233 km de largo, con una altura media de 762 metros unen las carreteras chinas
con Pakistán, Irán, Turquía y Europa. Pasa muy cerca también de las ex-repúblicas
soviéticas y de la CacHemira hindú. Cualquiera que viaje por esta moderna vía
debería recordar, aunque fuera sólo un momento, la Ruta de la Seda original, así
llamada porque constituía el camino a seguir por las caravanas de mercaderes chinos
que conducían a sus camellos gimiendo bajo inmensas cargas de seda a través de la
cordillera del Karakorum, casi el techo del mundo.
Pero, ¿cuál es la relación entre la distribución geográfica y la enfermedad
multisistémica tan frecuentemente observada en él? Es posible que haya un factor
inmunogenético común que pudiera asociarse con el HLA B51, factores infecciosos
ambientales, incluso vectorizados por animales como el cerdo o su carne. Podría ser
también debido al suelo de la región que a causa del clima tiene unas condiciones
únicas.
Ohno apunta que había alrededor de 15.000 pacientes en Japón, 700 en China,
alrededor de 350 tanto en Corea como en Irán, y 1.000 en Turquía. Actualmente estas
cifras han aumentado en tres o cuatro veces debido principalmente a las mejoras en
las condiciones sanitarias, que permiten una detección más amplia y precoz, y al
mejor conocimiento de la enfermedad. Aunque se postula un contexto
inmunogenético alrededor del HLA B51, éste no se observa en los japoneses que
23
2.Revisión de la Literatura
viven en San Francisco o en Hawaii. La Enfermedad de Behçet sigue
comunicándose en Taiwan, Arabia Saudí y Kuwait, pero no en Rusia, Australia ni en
la mitad meridional de Africa.
2.1.1.1.4 LA ENFERMEDAD DE BEHÇET EN ESPAÑA
Resulta estimulante descubrir la cantidad de esfuerzo y de trabajo que se ha
transformado en letra impresa sólo con el germen de una de esas enfermedades que
en las facultades de Medicina se mencionan de pasada por su rareza.
La enfermedad o síndrome de Behçet (EB), probablemente tan antigua como
la Humanidad y ya intuida en la Antigüedad por Hipócrates en el tercer libro del
Epidimion (208,221), comenzó a ser reconocida como tal a principios de este siglo
como el complejo triple sintomático descrito total o parcialmente por Blöthe (210),
Planner (209) y Adamantiades (211).
Hulüsi Behçet, director del departamento de Dermatología y Sifilología de la
Universidad de Medicina de Estambul desde 1933 aprovechó los conocimientos
adquiridos en su estancia en Berlín unos años antes para publicar en 1937 el artículo
que uniría su nombre al de la enfermedad que allí describía (1).
Eran tiempos de guerra en España y posteriormente en Europa y por eso hay
un vacío de varios años en la literatura sobre la enfermedad.
Sin embargo el interés que genera aumenta con el paso del tiempo y se
suceden numerosas reuniones internacionales sobre ella, y en nuestro país no deja de
prestársele atención.
Para nosotros, fue la presencia más numerosa de lo previsto en nuestro medio
24
2.Revisión de la Literatura
el motor de nuestro interés, y fruto de él la realización de dos symposiums sobre la
enfermedad en nuestro hospital en los años 89 y 90. Esta última, Además de reunir a
un selecto grupo de especialistas con uno de los expertos mundiales, el Prof. Yazici
(fig. 6), permitió la creación del Grupo Ibérico de la EB, en estrecha colaboración
con especialistas portugueses con experiencia en más de 200 casos (251,252) y
publicar un libro con las conferencias de la reunión (253).
La celebración del II Symposium sobre Enfermedad de Behçet dentro del V
Congreso Mediterráneo de Reumatología en Madrid en Octubre de 1990 nos brindó
la oportunidad de revisar la presencia de esta enfermedad en nuestro país y
publicamos un artículo de revisión (27).
Recabar publicaciones es siempre un trabajo arduo que se complica aún más
cuanto más se remonte la búsqueda en el tiempo. Los sistemas informáticos permiten
agilizar esta tarea, pero no engloban todas las referencias.
Nosotros Hemos utilizado el sistema CD-ROM para consultar el Indice
Médico Español para localizar los artículos publicados en nuestro país y el
MEDLINE para encontrar artículos de procedencia española en revistas extranjeras,
y Hemos revisado las referencias bibliográficas de los artículos reunidos. De esta
manera conseguimos 158 referencias, pero somos conscientes de que se nos han
escapado algunas. En cualquier caso conseguimos las publicaciones más importantes
y la muestra es de sobra representativa.
De los 158 artículos, 77 eran Observaciones Clínicas, 31 Series, 24 Cartas al
Director, 21 Revisiones Bibliográficas y 5 Editoriales.
La relación entre el número de artículos publicados y los años, así como el
número de series en cada año se muestra en la figura 1.
25
2.Revisión de la Literatura
Fig. 6a.- El Prof. Dr. Hasan Yazici con D. Fernando Pérez-Ontañón, Dr. D. Fausto
Galdo y Dr. D. Iñigo Hernández. Fig. 6b.- Dres. Muniaín, Bosch, Grafía, Salorio,
Sánchez-Román, Rosa y Llopis, en el Symposium Internacional sobre la
Enfermedad de Behçet celebrado en junio de 1990 en A Coruña.
26
2.Revisión de la Literatura
Las revistas que mayor número de artículos sobre este tema han publicado
son la Revista Clínica Española, Medicina Clínica (Barcelona) y la Revista Española
de Reumatología.
La revisión de los 158 trabajos reunidos permite recoger un total de 564 casos
de Enfermedad de Behçet publicados en nuestro país. Muchos de ellos están
presentes a la vez en Observaciones Clínicas, Revisiones parciales y Series, por lo
que el número de casos reales, publicados, es algo menor. Sin embargo hay un gran
número de casos comunicados en congresos sin publicación posterior y también se
aprecia un menor interés a partir de 1988 en publicar series de revisión clínica. Todo
ello hace pensar que el número real de casos duplique el publicado o, en cualquier
caso ,sea mucho mayor.
En los 564 casos encontramos 3,5 varones por cada mujer, y la edad media
fue de aproximadamente 35 años.
No todas las series estudian la forma de presentación ni el tiempo entre el
inicio de la enfermedad y su diagnóstico, por lo que no se puede dar un dato exacto,
aunque generalmente comienza con Aftas Orales, solas o en unión a Eritema
Nodoso, uveítis o Artritis; y desde el inicio suele pasar bastante tiempo, incluso
varios años hasta el diagnóstico (21).
De las series más importantes obtuvimos la frecuencia de las principales
manifestaciones clínicas: Aftas Orales 100%, Ulceras Genitales 80%,
Manifestaciones Oculares (no siempre se precisa uveítis) 63%, Lesiones Cutáneas
(incluido el Eritema Nodoso) 71%, Test de Patergia 40%, Artritis 60%, Lesiones
Vasculares (arteriales y venosas) 35%, Manifestaciones Digestivas 31% y
Manifestaciones Neurológicas 31%. En artículos de uno o dos casos se encuentran
formas especiales de la enfermedad. De ellos podríamos destacar 4 casos de
Amiloidosis (234,235,273,278), 4 casos pediátric,os (236,237,238,256), 1 caso de
27
2.Revisión de la Literatura
Aneurisma Axilar (239), 2 de aneurismas fEmorales y revisiones de las
manifestaciones vasculares (34,259,284), 1 caso de Infarto Agudo de Miocardio
como primera manifestación (240), 3 casos de afectación pulmonar severa
(261,280,282), 10 artículos -en dos de ellos con varios pacientes- sobre
manifestaciones neurológicas (262,164,268,32,269,182,276,283,285,287). A partir
de 1990 se publicaron varias series con aspectos terapéuticos, especialmente sobre
manifestaciones oculares (254,274) y varios artículos de investigación etiopatogénica
(45,255,29,271,279,281,288,289). El resto de las publicaciones son una miscelánea
de manifestaciones clínicas (258,263,264,266,267,270,272,275,277,286,290).
Merece la pena destacar la presencia de un sólo artículo sobre la epidemiología de la
Enfermedad de Behçet- en este caso correspondiente al área de nuestro hospital-
(28).
Los estudios analíticos estándar no son útiles para establecer el diagnóstico,
ya que sólo aparecen alteraciones leves inespeçíficas como la elevación de la VSG.
Estudios más complejos como los de las alteraciones de la coagulación (229) o la
quimiotáxis de los neutrófilos (244) tampoco han proporcionado una característica
patognomónica de la EB.
Por ello se precisan Criterios Clínicos para el diagnóstico, y los más
utilizados fueron, indistintamente, los de Mason & Barnes (72), ODuffy & Goldstein
(7) y los del Comité, Japonés de estudio de la Enfermedad de Behçet (241). Hay
varios trabajos que discuten sobre la valoración de los criterios diagnósticos
(257,260,265).
Un dato considerado por Dilsen (242) como criterio diagnóstico, es la
presencia del Antígeno de Histocompatibilidad (HLA) B5. Sólo dos trabajos estudian
la relación EB-HLA con detenimiento. En Tenerife, González (231) encuentra un
43,7% de B5 en sus pacientes sobre un 12% en los controles. Nosotros, en Galicia
(19), observamos el B5 en el 53,3% de los pacientes, frente a un 20,4% en la
28
2.Revisión de la Literatura
población, lo que suponía un riesgo relativo, estadísticamente significativo, de 4,38.
Desde el punto de vista terapéutico, la experiencia en España no difiere de la
del resto del mundo en cuanto a la ausencia de un tratamiento definitivamente eficaz.
Tal vez valga la pena destacar en este sentido la experiencia con Ciclosporina-A que•
aporta Díaz-Llopis (245,254,274).
A la vista de los resultados, el paciente tipo español con Enfermedad de
Behçet tiene un perfil clínico similar al descrito en el resto del mundo, si bien sufre
una menor incidencia del test de patergia y el HLA B5 que en Turquía, y una menor
incidencia de ceguera y mayor de enteropatía que en Japón
(5,6,264,266,270,277,286). La similitud se corresponde con la situación geográfica
de España y la especial distribución Mediterránea de la enfermedad.
Toda la costa oriental ibérica es la zona con mayor incidencia de la
enfermedad. La relación con los asentamientos fenicios y posteriormente judíos
parece inmediata, pero hasta ahora las características raciales o genéticas de la
enfermedad parecen sólo un aspecto parcial de su etiopatogenia.
Contrasta con esta distribución la prevalencia de la región gallega, en donde
conocemos al menos 150 casos diagnosticados. Aunque los rasgos étnico-culturales
de Galicia apuntan hacia los pueblos de origen europeo con asentamientos en el sur
de Gales y en Irlanda, no hay que olvidar el contacto comercial fenicio ni las
importantes juderías de muchas ciudades gallegas.
Las publicaciones sobre Enfermedad de Behçet en Galicia las inicia el Prof.
Noya en 1974 (243) con una revisión bibliográfica y Castillo (225) presenta su serie
con la interesante aportación de una trombosis portal. El interés de este grupo de
Neurólogos en la Enfermedad de Behçet no es de extrañar debido a la gravedad de
sus lesiones en el SNC. Así, aunque la mayoría de las series son estudiadas por
29
2.Revisión de la Literatura
Reumatólogos e Internistas, los Neurólogos y también los Oftalmólogos, publican
numerosos casos con afección ocular o neurológica, preocupados sin duda por la
gran morbilidad de estas lesiones.
En el resto de España la atención a la enfermedad fue en aumento siguiendo
la corriente internacional y fruto de ello es el conocimiento que hay de ella hoy en
día. El tratado de Medicina Interna de Pedro Pons (246) y la publicación de varios
casos clínicos a finales de los 50 y en los 60 (247,248) son las primeras referencias
que conocemos.
En 1973 Rubiés Prat (249) publica una revisión de la clínica y el tratamiento
y a partir de ahí se suceden las comunicaciones de casos hasta la primera serie de
Mitjá en 1976 (222) con la que podemos decir que comienza la historia moderna de
la Enfermedad de Behçet en España.
En nuestra opinión, la literatura española sobre la Enfermedad de
Behçet es abundante si bien peca de exceso en cuanto a las revisiones clínicas y
de defecto en lo que se refiere a estudios multicentricos de grandes series y sobre
todo, estudios epidemiológicos que permitan conocer la prevalencia de la
enfermedad en nuestro país y otros aspectos parciales como la incidencia real
del HLA B5 y la reacción de patergia, datos tan importantes como para ser
considerados criterios diagnósticos por otros autores (242,250).
Queda pues, camino por andar y son necesarias continuas iniciativas para
profundizar en el conocimiento de esta curiosa enfermedad.
30
2.Revisión de la Literatura
2.1.1.1.5 LA ENFERMEDAD DE BEIKET EN GALICIA
Con este mismo título presentamos el Dr. D. Fausto Galdo y yo, dos trabajos
corales de muy grato recuerdo. El primero fue un suplemento especial de la antigua
GALICIA CLINICA protagonizado en exclusiva por miembros de la Sociedad
Gallega de Reumatología y que abríamos con una editorial sobre las peculiaridades
de la Enfermedad de Behçet en los gallegos. El segundo, de más gratificante
recuerdo por el gran esfuerzo que ocultaba, fue la introducción al libro de ponencias
del II Symposium Internacional sobre la Enfermedad de Behçet y I Reunión del
Grupo Ibérico de estudio sobre la Enfermedad de Behçet , del que fuí coordinador.
Una de las conclusiones que se sacan al releer estos trabajos es que todavía
están vigentes en su mayor parte, ya que los avances en el conocimiento de la
enfermedad no han disipado los interrogantes sobre su peculiar distribución
geográfica.
Sin embargo sí hay alguna aportación. Y ésta es la respuesta al desafío que
planteábamos en forma de estudio multicéntrico entre los hospitales de nuestra
comunidad y del que a continuación mostraré los resultados.
2.1.1.1.5.1 Las Raíces.-
A pesar de ser una enfermedad descrita clásicamente como mediterránea, la
Enfermedad de Behçet no es rara ni nueva en Galicia. Desde 1974 son varios los
trabajos entre comunicaciones y publicaciones con origen en nuestra región
(14,19,21,225,243,291-94). Actualmente podríamos considerar un censo aproximado
de 250 pacientes.
Cabe preguntarse el por qué de esta incidencia en nuestro país si
31
2.Revisión de la Literatura
consideramos que los grupos étnicos afectados con mayor proporción están bien
definidos, fundamentalmente turcos, árabes y japoneses.
Galicia, históricamente aislada por sus características geográficas de
finisterrae, por el controvertido telón de grelos de los modernos atlantistas, fue
hollada sin embargo de forma progresiva por infinidad de razas. El intento de
Castelao y la Generación Nos de reivindicar una raíz celta resistente en los gallegos
modernos es difícil si no imposible de defender con los conocimientos actuales. Sí
resisten profundos ingredientes culturales mezclados y remezclados que dan al
gallego su carácter peculiar, y su hecho diferencial con país, lengua y cultura propios
que le dan su derecho de nación. Hay sin duda un fuerte tronco celta de influjos
mágicos y arraigo a la tierra y una desconfianza a flor de piel que contrasta con su
espontánea hospitalidad que bien podría ser fruto de los contínuos contactos con
pueblos extranjeros, desde las relaciones comerciales marítimas con fenicios y
bretones, o las menos comerciales visitas de normandos y vikingos, las invasiones
romanas, europeas, islámicas, y la presencia judía. El carácter genético diferencial
del gallego está pués sin demostrar, y probablemente los gallegos actuales no
constituimos un núcleo racial definido y distinto de los otros pueblos del suroeste
europeo.
2.1.1.1.5.2. Los Judíos.-
Cuando tocamos este tema en nuestras conversaciones, Fausto Galdo siempre
hace un comentario especial sobre los judíos. Es su teoría de entrada del "gen-
Behçet" en Galicia. Sin duda los judíos conservan bien su pureza genética y su
origen se centra en una zona geográfica de alta incidencia de la enfermedad, sin
embargo no es una raza especialmente afectada aunque hay series amplias de origen
israelí, y uno de los trabajos de referencia obligada firmado por Chajek y Fainaru en
un Medicine de Baltimore de 1975 tiene ese origen (6), al igual que la primera
32
2.Revisión de la Literatura
descripción de las manifestaciones neurológicas de Berlin (Tel Aviv, 1944) (213).
No hay que buscar mucho para encontrar señales judías en Galicia. Hay
numerosas juderías bien conservadas y como muestra la de Rivadavia.
José Ramón Onega publica "Los Judíos en el Reino de Galicia" fruto del I
Congreso internacional sobre la España olvidada: Los Judíos, celebrado en Zamora
en junio de 1981. Hay capítulos de título muy sugerente y de sorprendentes
razonamientos etimológicos que hablan de "Noticias sobre la pretendida fundación
hebrea de Galicia", "Descendientes de Noé pueblan Galicia", "El año 2332 AC y 84
después del Diluvio... llegó Túbal (nieto de Noé)... a Setúbal (Seth, vocablo caldeo
que significa postura y asiento) en la desembocadura del Tajo procedente de los
campos de Sennar, entre el Tigris y el Eufrates...", "¿El hebreo primer idioma
hablado en Galicia?", "La diáspora del siglo I y la deportación de Judíos al
occidente", "Prisciliano - gallego noble y rico, erudito y elocuente, sufridor del
hambre y de la sed, sabedor de las artes mágicas y fundador de una corriente herética
que predicaba el ascetismo en contra de la vida licenciosa de los clérigos- y el
judaísmo", "Primeras noticias documentadas sobre los judíos gallegos- siglos IX y
X-", y como curioso broche a este comentario se muestra el Himno Jacobeo en latín,
griego y hebreo (fig. 7).
No resulta pues descabellado buscar una explicación genética a la presencia
de la Enfermedad de Behçet en Galicia. Hay muchos gallegos con esta enfermedad
en su forma clásica, pero también tienen sus diferencias. Así aunque la presencia del
HLA B5 es alta y significativa no lo es tanto como en Turquía o Japón. Pero sí es
mucho mayor que la que muestran los países anglosajones (19). Nuestros pacientes
tienen una incidencia más baja de positividad con el test cutáneo de patergia y menor
incidencia de lesiones oculares severas, pero en contraste sufren una mayor presencia
de lesiones articulares (20).
33
2.Revisión de la Literatura
SIGLO XL HIMNO JACOBEO EN LATIN,
GRIEGO Y HEBREO
PROSA SANCTI JA0013I
latinis grecis et ebraicis verbis a domino papa . C.alixto abreviata.
Alleluia.
Gratulemur et letemur summa cum leticia;
Letabunda et cemeha (jocunda) 2 gaudeat yspania,
In gloriosi Jacobi almi prefulgenti nizaha (victoria) 3,Qui hole (scandena) 4 celos haiom (hodie) 5 in celesti niehtar (coronatur) 6[gloria.]Hic Jacobi Zebedey ahiu (frater) 7 mevorah (benedicti) 8 Johannia
Supra iamah (mare)' Gallee a salvatore nicra (vocatur) xs;Quo jubente, cunctis eppretis, fidem alme Trinitatis,
Velut mezaper (predicator) u emana (veritatis). 12, predicat[in] 13 bihuza
[(iudea)]. "Jacobus ysqui[r]ros (fortis) grada
1 ro-e).1,-2 nnr.v,-3 nnn, forma iablnica de nn	 c<M1
Imat, por vot rem.--9 Cal. acro .-10 flp n uor. 	 =tu,» Añadidopor el amanuense en el teexto. Estaría originalmente encima de biludza, unido ti
ladea, dando asi la traducción exacta.-14 nwns 	 lo-hvph . P.1 copiante escribió
ysquirros; no sabia griego ni hebreo, y de consiguiente la composición del himno
ha de estimarse posterior .é, la redacción del códice.
663
Fig. 7.- Himno Jacobeo en Latín, Griego y Hebreo.
34
2.Revisión de la Literatura
Dat Legis testimonia;
Christum pandit per secula
Eundo per cosmi climata (mundi partes).
Ales?* 2 Incarnatio
Et sub Pilato passio
Est apostoli devar (sermo) 3 quezossa (sancta). 4
Et Christi resurrectio,
Mirabilis ascensio,
Est ejus predicatio rama (alta).
Dei omer (dicit) 6 magnalia,
Prophetarum preconia
Edducit in testimonia.
Et David vaticinia
Sunt illi concordancia;
Aperte magiz (nunciat) 7 hic omnia.
Tunc guezoloz (magna) 3 miracula
Faciebat,
Preclara prodigia;
Sezim razim rozef (demonia mala ejiciebat) 9
Christi athletato
Zarha (splendens) u atque gracia.
Hic nazan (deciit) 12 se martirio
Sub Herodis imperio maligno.
Pro summi Regis nato,
Athanato 13,
Sed jam letatur in gloria.'
Cujus gleba u est translata
A patria Meros°. limitana,
In Gallicia optima,
Nunc in qua
Divina agit miracula.
Sarcophagum 13 cujus sacrum
Egri petunt, salutemque capiunt.
1 70501101J xl4a.cercr..-2 mr= .--3	 11151? (santidad)—' nml	 1C14 .-- •
7 Tum .._, mtr 3 ._3 Trn on,	 affkirc/K.-11 ;M'Ir, forjado de ne (lucir).
Tal vez el original decía zarah 6 zordah con la significación de aurora 6 lucero.—
eceavernp.-34 Cuerpo con la tierra sepulcral Y sagrada. Véase Cicerón.
2 de ieg., c. 22.-13 crapxocperrov.
664
Fig. 7 (cont. I)
35
2.Revisión de la Literatura
Cuncte gentes, lingue, tribus
Eluc vunt (vadunt) 2
 clamantes sus eia ultreitz (sursum perge, vade ante).2
Et diversa sacrificant munera
Confitentes sua digne vitia.
Boanergos 3 qui mmcuparis,
Tonitrui natus vocaris;
Supplantator4nominaris
A nobis supplanta vitia.
Qui vidisti in Thabor monte
Transformatum Natura in Patre,
Fac nos Ihesum perspicere
In poli leholam (eterna) 5
 gloria.
O Jacobe, Christicole,
Sis protector amaha (plebi tue)',
Ut cum Christo, tecum una,
Letemur in secula. Amen. 7
«Este himno es un excelente repertorio de la fonética hebrea y griega,
vigente en nuestra península durante los siglos x t y ;tu.
»La Galicia, fecunda. madre de la civilización y literatura española du-
rante la Edad Media, no ha revelado todavía sino muy poca parte de su
historia hebrea. ¡Cuántas escrituras ä ese propósito se podrían encontrar
en los inexplorados tumbos de los monasterios, catedrales y municipios!
¡Cuántas inscripciones en los que fueron cementerios, hospitales y sinago-
gas de florecientes aljamasl »
(Publ. padre Fidel Fita: «Los judíos...», Bol. Real Academia de la Histo-
ria, t. XXII, págs. 178 a 180.)
1 Castellano van, francés vcmt.- 2 El Comentador expuso da, da, por perge 6
vade; pero es claro que esta exclamación característica de la marcha de los cru-
zados comprende las tres interjecciones susl ea! ultra (ade1ante).-1
 Boaveyie,
071 •32.--A	 DtMet--45
	
ilDX
665
Fig. 7 (cont. II)
36
2.Revisión de la Literatura
La etiología de la enfermedad sigue siendo desconocida y los estudios
epidemiológicos aportan pocos datos aunque la mayoría de los investigadores
parecen inclinarse hacia una infección de evolución crónica o subaguda (¿herpes?
¿Estreptococo?) capaz de desencadenar un proceso autoagresivo en los individuos
predispuestos. La acumulación de los casos en las zonas próximas al mar tal vez
tenga algo que ver con esto.
2.Revisión de la Literatura
2.1.2 DEFINICIÓN.-
Es una enfermedad multisistémica de naturaleza desconocida. Tiene una
distribución mundial, aunque con mayor presencia en los países del Mediterráneo
Oriental, sobre todo Turquía, y en el Lejano Oriente, especialmente en Japón.
Se caracteriza por una tríada sintomática clásica: Aftas orales, Ulceras genitales
y uveítis, de carácter recidivante. Además puede acompañarse de Eritema Nodoso,
Foliculitis, Flebitis, Trombosis arteriales o venosas, Artritis, Meningoencefalitis o
Enteritis, y otras manifestaciones menos frecuentes.
Su base etiopatogénica parece consistir en una vasculitis con afinidad por
capilares y vénulas, con frecuente formación de trombos venosos.
38
2.Revisión de la Literatura
2.13 EPIDEMIOLOGÍA.-
Se conoce como la "enfermedad de la Ruta de la Seda", por su predominio
entre el Mediterráneo Oriental y el Lejano Oriente. Sin embargo, los numerosos casos
de Enfermedad de Behçet (EB) descritos en otras partes del mundo, confirman su
distribución mundial.
Los datos sobre prevalencia varían ampliamente. La cifra más elevada
corresponde a Turquía, con 80 casos por 100.000 habitantes. En Japón se calcula
alrededor de los 13 casos. En Estados Unidos, entre los 4 ó 5 casos, y en el Reino Unido
0,64 casos por 100.000 habitantes. En nuestro país, en un estudio hecho en La Coruña,
la prevalencia es de 5,6 casos por 100.000 habitantes, y la tasa de incidencia anual de
0,53 para varones y 0,32 para ambos sexos, por cada 100.000 habitantes (28).
El inicio de la enfermedad suele acontecer en la tercera década de la vida, con
un rango entre 24,7 y 35,2 años, aunque se han descrito casos desde 1 a 80 años de
edad. En los niños la Enfermedad de Behget es similar a la de los adultos aunque con
menor incidencia de uveítis y complicaciones vasculares. La relación varón/mujer es
variable de 2,3/1, a 1/1 según las series (28).
Otros datos epidemiológicos de interés que se han relacionado con la
enfermedad son: familia numerosa, orden de nacimiento tardío, antecedentes de
amigdalitis frecuentes y amigdalectomía, aftosis y catarros en la infancia, viajes a países
endémicos e inicio precoz de contactos sexuales (55,56).
Desde el punto de vista pronóstico, Yazici encuentra en Turquía que cuanto más
precoz es la enfermedad peor es su evolución. Además, los varones tienen mayor
tendencia a desarrollar enfermedad ocular grave, mientras que las mujeres presentan
eritema nodoso con más frecuencia (57). Existe una serie de factores que se asocian con
peor pronóstico visual: las lesiones cutáneas, artritis, uveítis posterior y otras
39
2.Revisión de la Literatura
complicaciones, que incluyen afección del SNC, gastrointestinal y vascular se
acompañan de perdida visual. En cambio el sexo femenino, el mayor tiempo de
evolución de la enfermedad y la uveítis anterior se acompañan de preservación de la
visión y, por lo tanto se consideran fáctores protectores o de buen pronóstico visual
(58).
2.1.4 ETIOLOGÍA Y PATOGENIA.-
La Enfermedad de Behçet es de etiología desconocida. Su patogenia se trata de
explicar mediante la acción de factores ambientales tóxicos o infecciosos, que
desencadenan fenómenos de autoinmunidad sobre un individuo predispuesto
genéticamente.
2.1.4.1 Factores genéticos.-
La asociación entre los antígenos de histocompatibilidad (HLA) B5 y B51 y la
Enfermedad de Behçet está ampliamente demostrada, tanto en Turquía y Japón (59,60)
como en países del área mediterránea incluido España (19), y también se ha descrito en
varios países asiáticos y en México. Sin embargo, no se ha podido evidenciar en la
población anglosajona (61).
Se ha intentado correlacionar la presencia de estos antígenos con las diversas
manifestaciones de la enfermedad. Aunque no es constante sí se puede decir que la
presencia del HLA B5 y B51 se asocia con mayor incidencia y gravedad de uveítis. El
reciente desarrollo de un modelo animal (ratón transgénico), y que en este modelo el
gen HLA B51 se asocie con un aumento de la respuesta neutrofilica apoya esta
susceptibilidad (62). Otras posibles correlaciones, aunque poco contrastadas, serían:
HLA B12 y/o DR2 con los tipos mucocutáneo y artrítico, B27 y tipo artrítico, DR7 y
40
2.Revisión de la Literatura
tipos ocular y neurológico, DRw52 y tipo neurológico y DRw53 y tipo ocular (63).
Otros datos que sugieren la existencia de una predisposición genética Además
de los marcadores FILA son: las comunicaciones ocasionales de casos familiares, la
agregación étnica y la presencia de la enfermedad en gemelos homocigotos.
2.1.4.2 Virus.-
Hay diversos datos indirectos que sugieren una infección vírica en la
Enfermedad de Behçet. La mayoría de los trabajos publicados estudian el virus Herpes
Simple tipo 1 (HSV-1). Los títulos de anticuerpos IgG contra este virus son altos en
pacientes con Enfermedad de Behçet y algunos de éstos presentan genomas del virus.
Mediante la reacción de cadena de la polimerasa (PCR) se ha detectado DNA del HSV-
1 en pacientes con Enfermedad de Behget aunque también se detectó en pacientes con
Aftosis Oral Recidivante (64). Por otro lado, mientras los linfocitos de los pacientes con
Enfermedad de Behçet no permiten la replicación del HSV, la acción supresora del
virus Epstein-Barr sobre los linfocitos T produce la activación de los linfocitos B en la
Enfermedad de Behçet activa (65).
2.1.4.3 Bacterias.-
En la actualidad la teoría más firme acerca de la etiología de la Enfermedad de
Behçet es la implicación de un agente infeccioso que cause la enfermedad en un
huésped susceptible. El Estreptococo protagoniza los trabajos en este apartado. Las
cepas aisladas en pacientes con Enfermedad de Behçet son a menudo distintas a las
habituales. De ellas, el Estreptococo Sanguis tiene una fuerte actividad biológica. Existe
una marcada homología en la secuencia de aminoácidos de proteinas de shock caliente
(HSP) humanas y microbianas. Esto sugiere (lúe diversos agentes infecciosos, por
mimetismo molecular en sus péptidos-HSP con el tejido humano, puedan iniciar una
41
2.Revisión de la Literatura
respuesta inmune en pacientes con Enfermedad de Behçet. El antígeno estreptocócico
sanguis, KTHI, estimula las células T en pacientes con Enfermedad de Behget dando
lugar a un aumento de la producido de Interleucina 6, y ello puede explicar el aumento
de la quimiotaxis de los Neutrófilos, característica de esta enfermedad (66). Hay
diversos hallazgos que apoyan el posible papel etiopatogénico de este germen en la
Enfermedad de Behçet. Ya Hemos mencionado los episodios de amigdalitis y
amigdalectomía por su carácter epidemiológico, a los que se añade el inicio o el brote
de la enfermedad en relación con extracciones o manipulaciones dentales y con
periodontitis, a menudo debidas a infección estreptocócica. La incidencia de reacciones
cutáneas a los antígenos estreptocócicos es significativamente alta, y pueden
desencadenar la actividad de la enfermedad.
2.1.4.4 Inmunidad Humoral y Celular. -
Se han publicado numerosas alteraciones inmunológicas en la Enfermedad de
Behçet, de las que destamos:
- Alteraciones en la Inmunidad humoral: Se ha señalado una disminución del
número de linfocitos B inactivados en la Enfermedad de Behçet activa; un aumento del
número de linfocitos B diferenciados con capacidad de secreción de inmunoglobulinas
de forma policlonal que provocan un aumento de IgA, IgG e IgM; la presencia de
inmunocomplejos circulantes en la Enfermedad de Behçet activa y de autoanticuerpos
contra mucosa oral, mucosa oral fetal y cardiolipina.; así como el aumento en la
quimiotaxis de los neutrófilos; y la ausencia de anticuerpos antinucleares (26).
- Alteraciones en la Inmunidad celular: Aunque se ha hallado un respuesta
normal a los test cutáneos, se han descrito una disminución del cultivo mixto de
linfocitos y disminución de la respuesta mixta de linfocitos a células B autólogas;
también una disminución del número total de linfocitos T periféricos y de la relación
cooperador/supresor; así como disminución de la actividad NK (natural killer) (26).
42
2.Revisión de la Literatura
Aunque son evidentes los fenómenos autoinmunes es difícil establecer su papel.
La Enfermedad de Behçet es una enfermedad más grave en varones, tiene pocos
autoanticuerpos, mala respuesta a los esteroides y ausencia de asociación con otras
enfermedades autoinmunes como el Síndrome de Sjögren (67), lo que sugiere que estos
mecanismos autoinmunes son poco importantes en la patogenia de esta enfermedad.
La alteración celular que quizá caracteriza la Enfermedad de Behçet es el
aumento en la migración de los neutrófilos, demostrada en vivo y en vitro. Para Jorizzo,
los neutrófilos serían las células predominantes en las lesiones iniciales y parte
importante de su teoría patogénica que denomina "vasculitis pustular". En ella se reúnen
una serie de alteraciones citadas: presencia de inmunocomplejos circulantes, aumento
de la migración de neutrófilos, depósito de complemento e inmunoglobulinas y una
histología vasculítica con infiltración neutrofilica inicial. Este mecanismo patogénico,
aunque es más evidente en las lesiones cutáneas y mucosas, puede explicar también las
lesiones oculares y viscerales de la enfermedad (68).
2.1.43 Coagulación.-
El sustrato lüstológico fundamental de la Enfermedad de Behçet parece ser una
vasculitis con tendencia a la formación de trombos. Las razones de la facilidad para
formar trombos no están claras. La elevación en el plasma de los niveles de
Lipoproteina A parece ser predictora de un defecto de la actividad fibrinolítica, que
induciría la trombosis (69). En otro estudio se encontraron elevados los anticuerpos
anticélulas endoteliales (AECA) en relación con la actividad de la enfermedad, y el
antígeno del factor de Von WillEbrand en períodos de remisión, lo que implica un daño
endotelial continuo de acuerdo con la naturaleza vasculítica de esta enfermedad (70).
Por otro lado la presencia en estos pacientes de concentraciones elevadas en sangre de
Endotelina-1, un potente vasoconstrictor de 21 aminoácidos, sugiere que puede jugar un
papel importante en el desarrollo y el mantenimiento de lesiones vasculares en la
43
2.Revisión de la Literatura
Enfermedad de Behget (71). Los anticuerpos antifosfolípido (anticoagulante lúpico,
VDRL y anticuerpos anticardiolipina) están documentados, pero su relación con la
patología trombótica es controvertida.
2.1.4.6 Tóxicos y otros.-
Entre los factores relacionados con la Enfermedad de Behçet que no se han
citado en los apartados previos hay que recordar: los compuestos organofosforados y
organoclorados y los de cobre inorgánico, la ingesta de nueces, las lipoproteínas,
factores hormonales, virus de la hepatitis B y retrovirus RNA (26).
2.1.5 MANIFESTACIONES CLÍNICAS.-
2.1.5.1 Aftosis oro-genital.-
La lesión característica es la aftosis oral, pero no es específica de la Enfermedad
de Behçet y su diagnóstico diferencial incluye entre otras entidades, la Estomatitis
Aftosa Recidivante morfológicamente indistinguible y con puntos etiopatogénicos en
común, la Estomatitis Herpética, diversas enfermedades como el Síndrome de Stevens-
Johnson o la enfermedad Intestinal Inflamatoria y diversos tóxicos y medicamentos
como el Metotrexate o las Sales de Oro.
Las aftas orales en general son dolorosas, pequeñas y bien circunscritas, de
tamaño variable entre 2 y 12 mm de diámetro. Se localizan en cualquier lugar de la
mucosa oral con preferencia por los labios, lengua, encías y paredes bucales. Suelen
durar de 7 a 10 días, curar sin cicatriz y reaparecer a intervalos variables. Son la
manifestación inicial de la enfermedad en aproximadamente el 70% de los pacientes, y
se calcula que entre un 5 y un 10% de los casos pueden no presentarlas, con la
44
2.Revisión de la Literatura
consiguiente dificultad para su clasificación. Los brotes de la enfermedad con
manifestaciones generales suelen acompañarse de episodios de aftosis oral (5,6,72).
Hay publicados cinco pacientes en los que se encontró la asociación de úlceras
orales y genitales con inflamación de cartílago que se denominó síndrome MAGIC
(Mouth and Genital ulcers with Inflamed Cartilage) (73).
Las úlceras genitales tienen el aspecto y la evolución similar a las orales aunque
menos dolorosas y menos frecuentes. Suelen aparecer después de éstas y curar
generalmente con una cicatriz residual. Al contrario que las aftas orales, son mucho más
específicas de la enfermedad. Pueden ser la primera manifestación y afectan al 80-85%
de los pacientes. Se localizan en cualquier parte de los genitales y en zonas próximas
como periné, ano, ingles, etc. Además de úlceras pueden observarse vesículas, nódulos,
foliculitis, pústulas y máculas eritematosas. Duran entre 10 días y 4 semanas, de
número y tamaño variable, generalmente de 1 a 15 úlceras, de pocos milímetros a varios
centímetros. Pueden pasar desapercibidas en las mujeres por lo que es necesaria une
revisión ginecológica rutinaria (5,6,72).
2.1.5.2 Uveítis (Oftalmo-Behçet).-
La afección ocular de la Enfermedad de Behçet es una de las más graves por sus
secuelas. Se produce pérdida de visión a los 3 años de su inicio y el 50% de los
pacientes con afección del segmento posterior están ciegos entre los 4 y 8 años de
evolución (74). La frecuencia de aparición de uveítis oscila entre el 45% y el 85% de
los casos.
Puede haber lesión del segmento anterior en forma de uveítis anterior
recidivante o iridociclitis con hipopion, o del segmento posterior en forma de
inflamación de la úvea posterior o coriorretinitis o bien con vasculitis necrotizante-
obliterativa que afecta a venas y arterias que suele dejar zonas de atrofia retiniana. Para
45
2.Revisión de la Literatura
su diagnóstico precoz es necesaria la Angiografía Fluoresceínica. En términos
generales, las lesiones suelen ser bilaterales, recidivantes en semanas, meses o años, y
su presencia coincide con la exacerbación de otras manifestaciones de la enfermedad
(74,75).
2.1.53 Lesiones cutáneas.-
Las principales lesiones cutáneas son la foliculitis y el eritema nodoso. Este
último es indistinguible por su aspecto, histología y evolución del eritema nodoso de
otro origen. La foliculitis y las lesiones pápulopustulares son las más características.
Comienzan como pequeñas áreas eritematosas dolorosas que en pocos días
evolucionan, bien a la curación o bien a pústulas que ocasionalmente se pueden ulcerar.
La frecuencia es alta, próxima al 80% ó 90%. Otras manifestaciones cutáneas pueden
ser: vesículas, forúnculos, púrpura, urticaria, etc. Histológicamente se aprecia con
frecuencia una vasculitis en vénulas, capilares y arteriolas con infiltrado vascular y
perivascular de células plasmáticas, mononudeares y neutrofilos (5,76).
Un fenómeno característico de esta enfermedad es la reacción de patergia (55).
Refleja una respuesta mucocutánea de hiperirritabilidad o hiperactividad inducida por.
un traumatismo del que resultan pápulas o pústulas asépticas . Para realizar el test se
utiliza una aguja estéril (0,9mm), se pincha la piel de la cara anterior del antebrazo hasta
1 cm de profundidad, se gira y se saca. Se repite hasta 3 veces y se lee a las 24-48 horas.
Aunque puede ocurrir en el pioderma gangrenoso es bastante especifica de la
Enfermedad de Behçet. Yazici propone el uso de una solución de Urato monosódic,o
para provocar la reacción patérgica (77). Este fenómeno no está sólo confinado a la piel
sino que se puede reproducir en otros tejidos (úvea y sinovial). Su intensidad es variable
si bien su presencia se correlaciona con la actividad de la enfermedad. Es positivo en
un 60-70% de pacientes en Turquía y Japón y es raro observarlo en los pacientes del
Norte de Europa y USA (55,78).
46
2.Revisión de la Literatura
2.1.5.4 Artritis .-
La forma de inicio habitual es la monoartritis aunque la forma oligoarticular
predomina en los brotes posteriores. Es de evolución subaguda, intermitente y no
deformante. Se produce en el 26% al 100% de los casos, con una media del 50%
(6,72,79). Se localiza en las grandes articulaciones de las extrEmidades inferiores -
rodillas y tobillos -, y con menor frecuencia en carpos, pequeñas articulaciones de
manos y pies, etc. Las articulaciones sacroilíacas pueden estar afectas pero con baja
incidencia, de ahí que actualmente no se considere la Enfermedad de Behçet una
espondiloartropatía (80).
La artritis es transitoria si bien en algunos casos se hace persistente y evoluciona
de forma crónica, sobre todo en grandes articulaciones. La histología de la sinovial se
corresponde con inflamación aguda y crónica inespecífica. Es frecuente encontrar zonas
ulceradas en la superficie sinovial.
Desde el punto de vista radiológico no hay hallazgos característicos. Nosotros
encontramos alteraciones en forma de erosiones y proliferación ósea en áreas de
inserción osteotendinosa como expresión de entesitis, con predominio de pies y carpos,
en el 24% de los casos. Las erosiones son raras y escasas las publicaciones que las
comentan. Su incidencia se calcula entre el 6% y el 20% de los casos (79).
2.1.5.5 Väsculo-Behçet.-
Las manifestaciones vasculares no están incluidas en los criterios diagnósticos,
sin embargo a veces las trombosis venosas y arteriales son la primera manifestación
clínica de la Enfermedad de Behçet. Las venosas son las más frecuentes, de forma
particular la tromboflebitis superficial. En menor grado lo es la trombosis venosa
profunda. Las oclusiones pueden afectar a venas de todos los tamaños y cursar como
tromboflebitis recidivante superficial o profunda de tipo migratorio. Los síndromes
47
2.Revisión de la Literatura
clínicos de obstrucción de las venas cavas superior e inferior son menos frecuentes,
aunque pueden ser una manifestación precoz y asociarse a embolia pulmonar (5).
Bartlett et al (81) en una revisión de la literatura de las complicaciones vasculares de la
Enfermedad de Behget observan que las trombosis venosas se producen en un 33% de
los pacientes, y las arteriales (aneurismas) en un 7%. La aorta abdominal seguida de la
femoral y la pulmonar son las que se afectan de forma mas frecuente. Los hallazgos
histopatológicos de las lesiones arteriales consisten en un engrosamiento de las capas
íntima y media, con fragmentación de las fibras elásticas, infiltrado perivascular
linfocítico de los vasa vasonim, engrosamiento de la adventicia y fibrosis perivascular,
lo cual apoya la naturaleza de vasculitis sistémica de la Enfermedad de Behget.
Estas complicaciones son una causa importante de morbi-mortalidad de los
pacientes. Las causas de muerte en la Enfermedad de Behçet son generalmente por
lesión vascular, como isquemia intestinal o Hemorragia por rotura de un aneurisma, de
ahí la importancia de un diagnóstico precoz.
2.1.5.6 Entero-Behçet.-
Los síntomas gastrointestinales pueden aparecer hasta en el 50% de los
pacientes y consisten fundamentalmente en dolor abdominal y diarrea. Estos síntomas
pueden explicarse por una _enfermedad Inflamatoria Intestinal y el diagnóstico
diferencial es difícil. Afortunadamente los hallazgos de endoscopia y la respuesta al
tratamiento nos ayudan en este sentido. En el caso de enfermedad de Crohn las úlceras
son lineales, serpiginosas y con pseudopólipos, y en la Enfermedad de Behçet son
largas y profundas con tendencia a la perforación. En cuanto al tratamiento los
corticoides son más eficaces en el Crohn que en el Behçet (82). La mayoría de los
pacientes presentan úlceras que pueden localizarse en todo el tracto digestivo, desde los
labios al ano. Tienen predilección por el ileon (75%) aunque también aparecen en el
ciego (42%), colon ascendente (13%), colon transverso (13%), colon descendente (7%),
sigma (5%) y recto (3%). Estos son datos de la literatura japonesa que reflejan la mayor
48
2.Revisión de la Literatura
incidencia de las lesiones gastrointestinales en ese país (5,83).
2.13.7 Neuro-Behçet.-
La afección neurológica, por ser el tema que nos ocupa, será expuesta
ampliamente al final del capítulo.
2.1.5.8 Lesiones del Aparato Respiratorio.-
La afección pulmonar se debe a arteritis con formación de aneurismas. Su
frecuencia es del 5% y su presencia ensombrece el pronóstico. La disnea, Hemoptisis,
dolor pleurítico y tos son los primeros síntomas. La Hemoptisis es un signo de mal
pronóstico y fatal en el 40-80% de los casos. Los hallazgos radiológicos incluyen
derrame pleural, infiltrados difusos y opacidades redondeadas que representan
respectivamente Hemorragia y aneurismas arteriales (88).
2.1.5.9 Miscelánea .-
Otras manifestaciones clínicas descritas que conviene recordar son:
glomerulonefritis, amiloidosis secundaria y epididimitis.
2.1.6. LABORATORIO.-
No hay ningún marcador biológico patognomónico de la Enfermedad de
Behçet.
Las alteraciones en las determinaciones de laboratorio son inespecíficas.
49
2.Revisión de la Literatura
En los casos de enfermedad activa se puede encontrar elevación de los
reactantes de inflamación. Los estudios del Factor Reumatoide y Anticuerpos
Antinucleares son negativos, y el complemento es normal. El líquido articular es
habitualmente de características inflamatorias aunque en los casos crónicos puede tener
un recuento celular bajo con predominio de células mononucleadas.
2.1.7. DIAGNÓSTICO.-
El diagnóstico de la Enfermedad de Behget es únicamente clínico y requiere la
utilización de unos criterios elegidos de forma consensuada.
El Grupo Internacional de Estudio de la Enfermedad de Behçet publicó sus
criterios, validados en una amplia población (tabla 2.1) (89).
Estos son criterios de clasificación e intentan unificar las normas de inclusión
de pacientes en estudios clínicos. Las distintas combinaciones de manifestaciones
clínicas, la exclusión de otros diagnósticos posibles y el sentido común nos permitirán
etiquetar a estos pacientes. La demostración de infiltración perivascular neutrófila en las
lesiones cutáneas puede aumentar la especificidad de estos criterios (90).
La lista de entidades con las que hay que hacer diagnóstico diferencial sería
enorme, ya que cada manifestación clínica tomada aisladamente tiene numerosos
diagnósticos posibles. Tal vez las enfermedades que haya que tener más en cuenta
sean: Síndrome de Reiter, Espondilitis Anquilosante, Colitis Ulcerosa y enfermedad de
Crolm, y Síndrome de Stevens-Johnson.
50
2.Revisión de la Literatura
TABLA 2.1 .- CRITERIOS DEL GRUPO INTERNACIONAL DE ESTUDIO
(GIE) DE LA EB.
ULCERAS ORALES RECIDIVANTES
(Aftas menores, aftas mayores o úlceras herpetiformes observadas por el
médico o el paciente, con un mínimo de 3 episodios durante un período de 12
meses).
Más 2 de los siguientes: 
ULCERAS GENITALES RECIDIVANTES
(Ulceras o cicatrizaciones aftosas observadas por el médico o el paciente)
LESIONES OCULARES
(Uveítis anterior o posterior, o presencia de células en el vítreo al examen con
lámpara de hendidura, o bien vasculitis retiniana diagnosticada por un
oftalmólogo)
LESIONES CUTANEAS
(Eritema nodoso observado por un médico o por el paciente, pseudofoliculitis, o
lesiones papulopustulosas, o nódulos acneiformes observados por un médico en
pacientes post-adolescentes no tratados con corticosteroides)
ANALISIS DE PATERGIA POSITIVO
(Evaluado por un médico a las 24-48 horas)
(Hallazgos aplicables sólo en ausencia de otras explicaciones clínicas)
51
2.Revisión de la Literatura
2.1.8 TRATAMIENTO.-
Debe individualizarse en cada paciente y ajustarlo a la gravedad de la
enfermedad.
Las manifestaciones mucocutáneas responden a dosis bajas de prednisona, pero
para prevenirlas o en tratamientos de larga duración es preferible utilizar Colchicina
(0,5-1 mg/día) (91) o Talidomida (100-300 mg/día) (92).
La artritis se controla bien con antiinflamatorios no esteroideos. En casos
crónicos son útiles las inyecciones intraarticulares de corticoides o de isótopos. La
colchicina y la talidomida, aunque son más eficaces para las lesiones muc,ocutáneas
también tienen un efecto estabilizador sobre la artritis.
La uveítis anterior se trata con colirios de corticoides, pero la uveítis posterior
y la vasculitis retiniana requieren dosis altas de corticoides para su control, y sin
garantía de preservación de la agudeza visual. En este caso es preciso utilizar fármacos
inmunosupresores o inmunorreguladores.
El clorambucil es un fármaco eficaz para tratar la uveítis posterior a dosis de
0,1 a 0,2 mg/kg/día y permite la reducción de los corticoides (93).Sus mayores
problemas son la esterilidad y el riesgo de leucemia. La azatioprina (2,5 mg/kg/día) se
mostró superior al placebo y capaz de conservar la agudeza visual, aunque no de
mejorarla (94). La ciclosporina A es muy eficaz en el tratamiento de la uveftis. Se
recomienda iniciar el tratamiento con 5-7 mg/kg/día y reducir posteriormente a 2-4
mg/kg/día. Es más potente que el clorambucil pero no inactiva definitivamente la
enfermedad por lo que el tratamiento debe mantenerse indefinidamente (95,96).
La ciclosporina a dosis de 5 mgr/Kg/día fue comparada con pulsos de
Ciclofosfamida (1 gr i.v./mes) en pacientes con enfermedad ocular activa. Aunque el
52
2.Revisión de la Literatura
grupo de la ciclosporina había mejorado la agudeza visual a los 6 meses, con respecto al
grupo de la ciclofosfamida, esta diferencia no fue significativa a los 2 años de
seguimiento (97).
Recientemente se ha utilizado en el tratamiento de la uveítis no infecciosa, un
agente inmunosupresor, análogo a la ciclosporina, aislado del Streptomyces
Tsukubaensis, el FK506 ó Tracolimus, que inhibe la producción de la Interleucina 2y la
inducción experimental de uveítis autoinmune en ratas. Se trataron en este estudio 8
pacientes con Enfermedad de Behget y mejoraron la agudeza visual 5. Su
nefrotoxicidad y neurotoxicidad obliga a la monitorización del tratamiento(98).
Las manifestaciones gastrointestinales suelen responder bien a los esteroides, y
en casos rebeldes se demostró la eficacia de la talidomida.
La afección pulmonar se trata con corticoides o inmunosupresores estando
contraindicados los anticoagulantes (88). -
Las manifestaciones vasculares pueden necesitar una combinación de esteroides
y anticoagulación, y en caso de vasculitis puede ser precisa la ciclofosfamida.
La afección del sistema nervioso central requiere cortic,oides a dosis elevadas, y
el clorambucil, a dosis similares a las utilizadas en la uveítis, es el tratamiento de
elección de las complicaciones neurológicas severas . La Trombosis del seno dural
puede recanalizarse con el uso añadido de anticoagulantes(99).
53
2.Revisión de la Literatura
Figura 2.1: Manifestaciones principales de la Enfermedad de Behçet:
2.1a: Aftas orales (recidivantes)
2.1b: Uveítis con Hipopion
54
2.Revisión de la Literatura
Figura 2.2.- Uveitis:
2.2a.-Fenómeno Tynciail positivo
2.2b.- Sinequias por adherencias en ei iris tras iridocielitis
55
2.Revisión de la Literatura
Figura 2.3.= Ulceras genitales
Figura 2.4.- Foliculitis/Patergia
56
2.Revisión de la Literatura
Figura 2.5.- Arteriografía: Aneurisma Femoral dcho.
Figura 2.6.- Video-rectoscopia: Lesiones aftosas en mucosa rectal.
57
2.Revisión de la Literatura
2.2 NEURO-BEHÇET.
2.2.1 EPIDEMIOLOGÍA. -
La afección neurológica está presente en el 4%-48% de los casos según las
series (85,100,101) y suele guardar relación con las fases sistemicas de la
enfermedad, sobre todo con la presencia de aftas. En ocasiones (5%) constituye la
primera manifestación (4,102). Aunque en general se ha venido aceptando que su
presencia comporta un mal pronóstico tanto vital como funcional (2,4,105), los
resultados de series más actuales permiten ser más optimistas al respecto. Predomina
en la cuarta década de la vida y especialmente entre varones (tres veces más).
Aunque se han comunicado seis familias con varios miembros afectos (106), no
existe una clara predisposición familiar. El intervalo entre el inicio de la enfermedad
y la aparición de la afección neurológica es variable (2 sEmanas-27 años), pero en
general inferior a los cinco años (101,107).
2.2.2 ETIOPATOGENIA
La etiopatogenia de la Enfermedad de Behçet es desconocida. Entre las
hipótesis etiológicas barajadas están la infecciosa (64,65,66), la coagulopática
(69,70), la genética (62) y la autoinmune (68). Clásicamente se apuntan como más
relevantes dos mecanismos patogénicos distintos en el Neuro-Behçet, uno isquémico
secundario a vasculitis y otro desmielinizante a través de un proceso autoinmune.
Se especula que el sustrato patológico es una vasculitis que afecta
preferentEmente a los pequeños vasos, con infiltración meníngea y perivascular de
linfocitos, engrosamiento y trombosis de arterias y venas pequeñas, y zonas de
necrosis-infarto diseminadas por el encéfalo, especialmente por la sustancia blanca
58
2.Revisión de la Literatura
subcortical (113-116). Es rara la necrosis fibrinoide de los vasos. En nueve casos de
Neuro-Behçet estudiados clinicopatológicamente por Totsukas S et al (116), se
comprobó que el lugar en donde, de manera predilecta había lesiones, era en
troncoencéfalo, luego en médula espinal, Hemisferios cerebrales y cerebelo. Las
lesiones consistían en una infiltración perivascular de linfocitos, histiocitos y
microglias, también se observó la presencia de diapédesis, degeneración de células
nerviosas y oligodendroglias, nódulos gliales, ruptura de la mielina y del axón,
células con gránulos grasos y proliferación glio-mesenquimal ocasional. El estudio
ultraestructural no detectó partículas víricas.
2.2.3 MANIFESTACIONES CLÍNICAS. -
2.23.1 Características generales.-
En el 30% de los casos, el inicio es solapado y progresivo, en días-semanas,
pero es más frecuente (70%) el inicio agudo, a veces brutal, con un curso típico a
brotes, separados por períodos de remisión, rara vez espontáneos (108), de días a
meses de duración, durante los cuales el paciente puede quedar asintomático o, lo
que es más frecuente, mostrar secuelas neurológicas permanentes (107).
Las manifestaciones neurológicas son muy variadas (polimorfas), puesto que,
de forma focal o difusa, se puede afectar cualquier región del sistema nervioso•
central (SNC), con preferencia por el tronco cerebral y los núcleos de la base
(2,6,32,107,109-112).
Clínicamente destacan por su frecuencia: la cefalea difusa, meningitis
aséptica recidivante, meningoencefalitis (117), encefalitis aislada, hipertensión
endocraneana benigna (115,117,118), síndromes de tronco cerebral, signos
cerebelosos, parálisis craneales, Hemi o tetraparesias/plejias, crisis comiciales
59
2.Revisión de la Literatura
focales o generalizadas, parálisis pseudobulbar, síndromes extrapiramidales,
papiledema con o sin trombosis de los senos durales (119,120), trastornos
esfinterianos, alucinaciones, hipoacusia y síndromes vertiginosos (muchas veces
centrales) (121), cuadros meningo-encéfalo-mielo-polirradiculares (122), síndromes
confusionales orgánicos, coma, etc. En la tabla 2.2 se recoge una miscelánea de
manifestaciones neurológicas descritas en pacientes con Enfermedad de Behçet.
TABLA 2.2 .- MISCELÁNEA DE MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS
DESCRITAS EN LA ENFERMEDAD DE BEHÇET (pág.28).-
• Corea (148)
• Hematoma espinal subaracnoideo (149)
• Hemorragias múltiples intracraneales recurrentes e irreversibles (150-152)
• Síndrome de Weber (153)
• Hemiparesia alternante (154)
• Mioclono palatino (155,156)
• Cuadro confusional subagudo febril asociado a Hemiparesia, pleocitosis leve, hipotiroidismo
terciario transitorio e imagen expansiva en la TC (150)
• Episodios confusionales recurrentes (157)
• Hay descritos dos casos de signo de LHemmitte en la EB (159)
• Signos angiográficos de vasculitis extensa del SNC (160)
• Neurobehçet con diabetes insípida (161)
• Síndrome de Parinaud (162)
• Parálisis fascicular del tercer par craneal (163)
60
2.Revisión de la Literatura
2.2.3.2 Trombosis de los Senos Venosos/ Hipertensión Endocraneal Benigna/
DIVAS.-
Al lado del clásico Neuro-Behçet, recientemente se ha llamado la atención
sobre la posible aparición de accidentes vasculares cerebrales, especialmente del tipo
de la trombosis venosa cerebral (107,123-126). Su reconocimiento es importante
porque precisan de tratamiento específico. Estos trastornos pueden asociarse entre sí
dando lugar, a veces, a un falso cuadro de Esclerosis Múltiple. Rara vez dejan
secuelas definitivas aunque algunas de estas afecciones (en el 80% se trata de una
meningoencefalitis), comprometen el pronóstico vital.
A pesar de que las complicaciones neurológicas suelen aparecer tras 1-2 años
del diagnóstico de la Enfermedad de Behçet, es llamativa, sin embargo, la frecuencia
con que la Hipertensión Endocraneana Benigna constituye la primera manifestación
o una manifestación precoz de la enfermedad (127-132), y es también llamativa la
elevada frecuencia con que ha sido necesaria la colocación de válvulas de derivación
para controlar el cuadro ante la mala respuesta a los tratamientos convencionales
(punciones y glucocorticoides). Si no se controla da lugar a papiledema crónico,
atrofia óptica y ceguera (119,130). En algunos casos con Hipertensión Endocraneana
Benigna, pero no en todos (109,112-114,129,131-136), se ha comprobado, mediante
arteriografía convencional o digital por sustracción (DIVAS), la existencia de
trombosis de las venas durales. Para algunos, la DIVAS sería preferible a la
arteriografía ya que, entre otras cosas, suprime el riesgo de la aparición de
aneurismas atribuido a las punciones arteriales en la Enfermedad de Behçet, es una
técnica no invasiva, de bajo costo y que puede hacerse en régimen ambulatorio y
utilizarse para el seguimiento de estos pacientes (113,131,133). Hay falsos positivos
inducidos por las reducciones posicionales del flujo venoso hacia las yugulares,
simulando una oclusión de los senos intracraneales, que pueden minimizarse
efectuando múltiples tomas con la cabeza en diferentes posiciones. El curso natural
de la Trombosis Venosa de los senos durales es mal conocido; la trombosis puede ser
61
2.Revisión de la Literatura
permanente, puede recanalizarse (131,136), pueden aparecer nuevas vias de drenaje
(especialmente si la trombosis es gradual en vez de abrupta) o evolucionar hacia una
malformación arterio-venosa dura! (137-139). Sin embargo, estudios postmortem en
pacientes en los que se demostró en vida la existencia de trombosis de los senos
mediante angiografía, sugieren que la persistencia de la trombosis es lo más habitual
(137-139). Para aquellos casos en los que no tiene lugar la recanalización, la
hipertensión persistente y su repercusión ocular pueden eventualmente obligar a
practicar una derivación quirúrgica del líquido cefalorraquídeo (LCR). La patogenia
de la Hipertensión Endocraneana Benigna de aquellos casos sin trombosis es difícil
de explicar: ¿pequeñas trombosis venosas corticales que pasan desapercibidas al
estudio angiográfico?, ¿depósitos de inmunocomplejos circulantes en los plexos
coroideos como ocurre en otras enfermedades de naturaleza inmunológica? Es decir,
la Hipertensión Endocraneana Benigna sería secundaria a una alteración del sistema
venoso intracraneal o a otras alteraciones que pueden dificultar la reabsorción del
LCR (130).
2.2.33 MANIFESTACIONES PSIQUIÁTRICAS
Se ha prestado poca atención a las alteraciones psiquiátricas que pueden
aparecer en el curso de la Enfermedad de Behçet (140-146). Es frecuente la
psiconeurosiš y, a veces, hay síntomas de labilidad afectiva y deterioro mental
(2,140). En ocasiones las manifestaciones psiquiátricas constituyen una
manifestación precoz de la Enfermedad de Behçet (141). En el estudio de
Koptagelllal G et al (142), se comprobó que la estructura de la personalidad era
generalmente patológica con un ego débil, tendencias regresivas, alteraciones de la
imagen corporal, elevada ansiedad, dificultades en la adaptación social y evaluación
de la realidad, así como incapacidad para una expresión adecuada y para el manejo
de afectos y emociones. En una familia (106), 10 de los 15 miembros afectos de
Enfermedad de Behçet (cuatro generaciones), en ausencia de manifestaciones
62
2.Revisión de la Literatura
neurológicas, presentaban trastornos psiquiátricos asociados, precisando tratamiento
para la depresión (una mujer del grupo se suicidó). Algunos brotes graves de
Enfermedad de Behget, con o sin manifestaciones neurológicas, pueden estar
relacionados con estrés emocionales psicosociales significativos (142,145). Sim M et
al (146) han relacionado la gravedad de la Enfermedad de Behget con factores
neuropsiquiátricos. Goolamali et al (147) han comunicado la aparición de una
esquizofrenia aguda en uno de sus pacientes.
2.2.3.4 Afección del Sistema Nervioso Periférico y Músculo.-
La afección del sistema nervioso periférico es excepcional y polimorfa, con
sólo unos pocos casos comunicados de polineuritis, polirradiculoneuritis, afección
radicular L5 o Si, meningorradiculitis y multineuritis (163-169). En el caso de
Takeuchi A et al (165) con multineuritis, la biopsia del nervio sural reveló
degeneración axonal y lesión capilar. En el caso de Walker L.T et al (169), la
multineuritis fue la primera manifestación de la enfermedad.
La afección muscular, generalmente de tipo miosítico, difusa o localizada, es
igualmente excepcional (170-178).
2.2.4 DIAGNÓSTICO.-
2.2.4.1 Liquido Cefalorraquideo.-
En la mayoría de pacientes con Neuro-Behget, el LCR está alterado (90%-
95%). Los hallazgos más constantes son una hiperproteinorraquia ligera, inferior a
los 100 mg/di en dos tercios de los casos, con gammaglobulinas normales o
discretamente elevadas, a diferencia de la Esclerosis Múltiple (6,109,110), y una
63
2.Revisión de la Literatura
pleocitosis discreta, generalmente inferior a 60 células, no pasando prácticamente
nunca (menos del 10% casos) de 500 células/mm3, unas veces de predominio
polimorfonuclear y otras, las más, linfocitario o mixto (6). Evidentemente la presión
del LCR estará elevada en los casos con Hipertensión Endocraneana Benigna.
Algunos autores han comunicado elevaciones de la IgG, IgA y C3 (179) o de IgA e
IgM (110) en el LCR, en relación con la actividad del Neuro-Behçet. Hirohata S
(110) halla un aumento del índice de IgM en relación con la actividad del Neuro-
Behçet, como consecuencia de un aumento de la síntesis intratecal de IgM (este
índice lo calcula así: "IgM del LCR" x "albúmina sérica" / "IgM sérica" x "albúmina
del LCR") y disminuye cuando las manifestaciones neurológicas se normalizan. La
determinación de este índice puede ser. según los autores, de utilidad para evaluar la
actividad de la enfermedad. Sin embargo, Sharief et al (86) encuentran una
elevación de todos los índices de todas las Igs sin relación con la actividad de la
enfermedad.
2.2.4.2 Alteraciones electroencefalográficas.-
El electroencefalograma (EEG) es patológico en el 40%-70% de los casos,
pero las alteraciones son inespecíficas y carecen de significado pronóstico (109,180).
2.2.4.3 Alteraciones en los Potenciales Evocados.-
La determinación de los potenciales evocados (PE) da resultados patológicos
de forma precoz, constante y fiable en pacientes con Neuro-Behçet (181). Son
numerosos los autores que hallan alteraciones en los PE visuales o tronculares en
pacientes con Enfermedad de Behçet asintomáticos y que consideran que pueden ser
de utilidad para el seguimiento y control del Neuro-Behçet (182). Los PE somato-
sensitivos y auditivos son de valor para detectar la afección neurológica en el Neuro-
64
2.Revisión de la Literatura
Behget y en la Esclerosis Múltiple, pero permiten la distinción entre ambas
enfermedades: En el Neuro-Behget las alteraciones predominan a nivel del
troncoencéfalo mientras que en series japonesas de Esclerosis Múltiple(forma
neuromielítica) predominan a nivel de la médula (183,184). Los PE visuales
muestran alteraciones concordantes con los trastornos visuales (184).
Los estudios mediante potenciales evocados en pacientes con Enfermedad de
Behget sin afectación neurológica son muy escasos. Hechos explícitamente en
pacientes sin Neuro-Behget hay sólo 2 publicaciones. La ya comentada de Besana et
al (13) y un amplio estudio de 54 pacientes (17 sin Neuro-Behget ) de Arabia Saudí
(458).
En el primer estudio los resultados son muy poco específicos. Los autores
encuentran tres pacientes con hallazgos neurofisiológicos subclínicos que consideran
relacionados con Neuro-Behget. Uno de los pacientes presentó alterado el registro de
los PE Auditivos: prolongación de la latencia entre los picos I-III (2.58 ms- valores
normales < 2.50). Los PESS del mediano fueron normales en todos los pacientes.
Los PESS tibiales mostraron prolongación de la latencia en dos casos con Neuro-
Behget y ausencia en otro a nivel P40 cortical, la respuesta N24 espinal fue normal al
igual que los PE Visuales. Los PE Visuales con patrón invertido mostraron
alteraciones leves en cinco casos, tres con Neuro-Behget. Por lo tanto, si tenemos en
cuenta que los PEV pueden estar interferidos por la afectación ocular de la
Enfermedad de Behget, los resultados no son muy concluyentes aunque las
alteraciones en los PE Auditivos sí podrían considerarse una forma subclínica de
afectación neurológica.
El segundo estudio recoge los resultados de una serie de 54 pacientes con
Enfermedad de Behget (37 con alguna forma de Neuro-Behget ) explorados mediante
PE Auditivos (44 pacientes), PE Visuales de patrón inverso (39 pacientes), PESS del
mediano (27 pacientes) y PESS tibiales (25 pacientes). Los PE Auditivos fueron
65
2.Revisión de la Literatura
anormales en 16 pacientes (52%) con Neuro-Behçet y en 4 (31%) sin Neuro-Behçet
El hallazgo más frecuente fue una disminución de la amplitud de la onda V,
prolongación de las latencias entre los picos I-III o III-V, u ondas III y/o V ausentes
o imprecisas. Once pacientes (40%) con manifestaciones neurológicas y 3 pacientes
(25%) sin, presentaron PE Visuales alterados. En el 75% de los casos se apreció
ausencia de potenciales y disminución de la amplitud con o sin prolongación de la
latencia P100. El resto presentó sólo prolongación de la latencia P100. Los PESS del
mediano estuvieron alterados en 8 pacientes (38%), todos ellos con Neuro-Behget.
Cuatro pacientes (21%) presentaron alteraciones en los PESS tibiales. La alteración
característica en la determinación de los PESS fue la disminución de la amplitud con
o sin un ligero enlentecimiento en la conducción central. Los PESS fueron normales
en todos los pacientes sin Neuro-Behçet. En total, el 84% de los pacientes con
Neuro-Behçet y el 38% de los pacientes sin manifestaciones neurológicas
presentaron alguna alteración en una o más modalidades de PE (458). De todos los
pacientes sin Neuro-Behçet sólo le hacen RM a tres y en los tres casos fue normal.
Con estos hallazgos los autores consideran que el Neuro-Behçet subclínico
existe. Es decir que lesiones suficientemente pequeñas para escapar al
reconocimiento clínico o bien situadas en zonas silentes del SNC pueden ser
descubiertas en pacientes tanto con como sin afectación neurológica de forma similar
a lo que ocurre en la Esclerosis Múltiple. El hallazgo más frecuente que encuentran
en sus pacientes es la reducción de la amplitud de los potenciales, mientras que el
enlentecimiento de la conducción era en general leve. Esto se opone a los hallazgos
característicos de la Esclerosis Múltiple, en donde prevalece el enlentecimiento de la
conducción (459,460). El trabajo de Nakamura el al (461) también encuentra
hallazgos similares aunque postulan que el enlentecimiento de la conducción en los
PESS peroneos es más frecuente en el Neuro-Behçet que en la Esclerosis Múltiple.
En los estudios de nuestros pacientes se encontró, sin embargo, una prolongación de
las latencias de forma más llamativa que la reducción de la amplitud de los
potenciales.
66
2.Revisión de la Literatura
Llama la atención que mientras los PESS proporcionan una sensibilidad
bastante alta en la Esclerosis Múltiple(462,463) la sensibilidad que se obtiene en la
Enfermedad de Behçet es considerablemente baja. Y sobre todo en lo que se refiere a
los PESS del mediano y tibiales, que no mostraron ninguna alteración en todos los
pacientes sin Neuro-Behget referidos en los estudios previos.
2.2.4.4 Alteraciones en la Tomografia Computadorizada.-
La tomografía computadorizada (TC), a la que algunos atribuyen poco valor
diagnóstico (101) puede ser estrictamente normal o mostrar alteraciones muy
diversas e inespecíficas: imágenes hipodensas que toman o no el contraste, situadas
preferentemente en ganglios de la base y tálamo, sin efecto masa y que en algún caso
se han confundido con granulomas tuberculosos o abscesos cerebrales (102,185-
187); áreas pequeñas diseminadas de hipercaptación del contraste, probablemente en
relación con lesiones de vasculitis; zonas espontáneamente hiperdensas en caso de
infarto Hemorrágico; ventrículos pequeños y edema cerebral en caso de hipertensión
endocraneal aislada secundaria a Trombosis Venosa del seno dura!. En algunos
casos, tras la administración de contraste, se visualizan lesiones que antes no eran
evidentes. Las alteraciones de la TC, especialmente la captación de contraste, se
correlacionan bien con la actividad de la enfermedad neurológica (9), pero en
algunos pacientes los déficits clínicos son mayores de lo esperado.
2.2.4.5 Alteraciones angiográficas.-
La angiografía cerebral es casi siempre normal en caso de
mielomeningoencefalitis, pero es de interés en caso de Trombosis Venosa cerebral,
permitiendo objetivar la oclusión de las venas cerebrales o de los senos durales. Su
67
2.Revisión de la Literatura
utilidad en los casos con Hipertensión Endocraneana Benigna ya ha sido comentada
más arriba.
2.2.4.6 Alteraciones en la Resonancia Magnética.-
La resonancia magnética (RM) es más sensible que la TC para el despistaje
de lesiones encefalíticas y para el estudio del tronco c,erebral donde predomina con
frecuencia la afección en el Neuro-Behçet. Son numerosos los autores que creen que
la RM es especialmente útil para la localización de las lesiones inflamatorias agudas
en la Enfermedad de Behçet. La RM parece tener un rendimiento mayor que la TC
para detectar lesiones neurológicas en la Enfermedad de Behget y suele
correlacionarse mejor con el examen neuropatológic,o (84,188,189,190). El 44% de
los 36 pacientes con Enfermedad de Behçet de Banna M et al (85) presentaron
manifestaciones neurológicas. La TC sólo fue de utilidad en un caso en nueve
enfermos la RM detectó focos de hipersefial en T2 en el troncoencéfalo, ganglios de
la base y Hemisferios cerebrales, por este orden. A diferencia de las placas asociadas
con la Esclerosis Múltiple, las lesiones de la Enfermedad de Behçet no muestran
predilección por las regiones periventriculares. La RM también es preferible a la
angiografía en casos de sospecha de trombosis de seno dural, excepto en casos de
trombosis venosa cortical pura (192). En casos de afección del SNC, con la RM se
obtiene una hiposeñal en T1/hiperseñal en T2. Al Kawi MZ et al (191) dividen las
imágenes que obtienen en pacientes con Enfermedad de Behget mediante RM, en tres
tipos: a) durante la fase aguda de la enfermedad aparecen áreas dispersas que dan
señal de elevada intensidad en T2, especialmente en las estructuras centrales del
cerebro, pedúnculos cerebrales y base pontina; b) durante la fase de recuperación
comprueban una mejoría de la mayoría de imágenes anteriores, pero persisten
algunas áreas con hiperseñal en la sustancia blanca de tronco cerebral superior y en
las áreas subc,orticales periféricas. Ocasionalmente los hallazgos sugieren
microHematomas, c) durante la fase crónica del proceso hay atrofia de las estructuras
68
2.Revisión de la Literatura
de la fosa posterior con disminución de la intensidad de la señal, todo ello sugestivo
de depósito de Hemosiderina.
Besana C et al (13) estudiaron la afección neurológica en ocho pacientes con
Enfermedad de Behçet por medio de evaluación electrofisiológica (PE multimodales)
y RM craneal, destacando su alto rendimiento diagnóstico y su utilidad para detectar
lesiones subclínicas del SNC. NO HAY SUFICIENTE INFORMACIÓN SOBRE
LA UTILIDAD DE LA RM EN CASOS SIN MANIFESTACIONES CLÍNICAS
NEUROLÓGICAS.
Al igual que con la TC, en algunos casos la remisión clínica se ha
acompañado de una normalización de las alteraciones detectadas con la RM (11),
aunque a veces se tarda mucho tiempo (192,193), En realidad, hay comunicados
varios casos de Neuro-Behçet en los que se ha comprobado cómo las lesiones
detectadas mediante la TC, RM o tomografía por emisión de positrones (PET), eran
potencialmente reversibles y que la mejoría radiográfica iba paralela con la clínica
(9,129,190,194). Hay comunicado un caso de Neuro-Behcet con una imagen de masa
en cerebro medio en la RM, que disminuyó notoriamente tras cuatro meses de
tratamiento esteroideo (195).
Las imágenes obtenidas en el Neuro-Behçet mediante RM pueden mejorarse
mediante la infusión de contraste (gadolinium-DTPA). De hecho, algunas lesiones
inflamatorias activas en el Neuro-Behçet sólo pueden demostrarse mediante la
infusión de Gd-DTPA. Las lesiones que no se visualizan mejor tras la infusión
corresponden probablemente a viejos focos inactivos. Se ha sugerido (196) que la
RM complEmentada con la infusión de Gd-DTPA puede ser de utilidad para la
detección de lesiones inflamatorias activas en el Neuro-Behçet y para la evaluación
de la eficacia del tratamiento.
La RM comienza a utilizarse para la evaluación neurológica en la
69
2.Revisión de la Literatura
Enfermedad de Behçet en 1986 (11). Los autores revisan un caso de Enfermedad de
Behçet con afectación neurológica y los resultados que obtienen mediante TC y RM.
El paciente, una mujer de 35 años, presentó de forma brusca discinesia, cefalea,
inestabilidad y pérdida parcial de la visión del ojo derecho. La TC sin contraste fue
normal pero con contraste evidenció una lesión de 12 mm de diámetro localizada en
la parte superior izquierda del tronco cerebral. La RM en Ti fue normal, pero en T2
se apreció una zona de hiperseñal en la localización señalada en la TC. Mediante una
secuencia invertida se apreció un área de baja señal en dichas localizaciones. Las
alteraciones hipodensas en la TC ya habían sido descritas (102,185,186) pero no el
uso de la RM. Los autores sugerían que el realce de la lesión sólo con contraste en la
TC podía ser debido a la rotura de la barrera Hematoencefálica con relación a la
neurovasculitis que se produciría en la Enfermedad de Behget. La desaparición de la
lesión tanto en la TC como en la RM tras tratamiento con prednisolona y azatioprina
hace pensar que en las fases iniciales, con un tratamiento precoz, no se produce
necrosis ni quedan secuelas cicatriciales.
Este primer trabajo con RM demuestra su utilidad y su mayor sensibilidad
con respecto a la TC sin contraste pero las lesiones del Neuro-Behçet no están
categorizadas y se consideran inespecíficas por sí solas. Unos autores españoles
publican un segundo y un tercer caso explorado tanto con TC como con RM (12). Un
varón de 32 años presentó bruscamente fiebre, cefalea, vómitos, confusión, rigidez
de nuca y oftalmoplejia. La TC con y sin contraste fue normal. La RM mostró una
lesión de 5 mm en la protuberancia compatible con isqumia. Otro varón de 40 años
con episodios previos de afectación neurológica y con Hemiparesia y disartria
residuales ingresó por erupción cutánea, artritis, epididimitis y empeoramiento de los
síntomas neurológicos. Tanto la TC como la RM mostraron lesiones bilaterales a
nivel de la cápsula interna. Los dos pacientes mejoraron con prednisolona pero no se
describen ni TC ni RM de control. Los autores realzan la capacidad de la RM para
detectar pequeñas lesiones invisibles para la TC. Ellos creían que el suyo era el
segundo trabajo con RM, pero en su revisión bibliográfica no encontraron dos
70
2.Revisión de la Literatura
publicaciones previas, especialmente un interesante estudio que trata de clasificar las
lesiones neurológicas de las vasculitis y diferenciarlas de las de la Esclerosis
Múltiple.
Este trabajo de Miller y cols. (430) es el verdadero segundo estudio de la
enfermedad de Behçet con RM en donde se aportan 5 casos con Neuro-Behçet y los
2 primeros casos de Enfermedad de Behçet sin Neuro-Behçet con exploración RM
del encéfalo.
Miller parte de la frecuente asociación de las manifestaciones neurológicas
con los síndromes vasculíticos y hace especial referencia al Lupus Eritematoso
Sistémic,o (LES), que las presenta el 40% de los casos (431,432), y a la Enfermedad
de Behçet, en el 18% de los casos (6). Los hallazgos clínicos en ambas enfermedades
sugieren un daño multifocal del SNC y su curso suele ser episódico con brotes y
remisiones. Como la población afectada corresponde a adultos jóvenes al igual que la
Esclerosis Múltiple, ambos procesos son incluidos en el diagnóstico diferencial de
esta enfermedad. Normalmente los datos clínicos acompañantes permiten establecer
el diagnóstico correcto pero éste se complica cuando las manifestaciones son
predominantemente neurológicas. Las alteraciones en la RM en la Esclerosis
Múltiple están bien caracterizadas, y la mayoría de las veces consisten en lesiones
múltiples periventriculares (433,434). Sin embargo, estas lesiones pueden aparecer
en la enfermedad vascular cerebral , generalmente en pacientes mayores y con
enfermedad arteriosclerótica. El LES produce grandes infartos cerebrales, múltiples
lesiones en la sustancia blanca y cambios focales en la sustancia gris (435,436),
mientras que la Enfermedad de Behçet produce principalmente lesiones focales a
nivel del tronco del encéfalo (11,12). Diez pacientes de este estudio mostraron
lesiones periventriculares similares a las descritas en la Esclerosis Múltiple (3 Neuro-
LES, 2 Neuro-Behçet y 1 Panarteritis Nodosa, y cuatro pacientes con vasculitis pero
sin afectación neurológica: 3 LES, 2 Enfermedad de Behçet y 1 paciente con
Síndrome de Cogan). Sin embargo había algunos hallazgos que permitían la
71
2.Revisión de la Literatura
distinción entre Esclerosis Múltiple y Vasculitis:
1. Los cambios periventriculares de los pacientes con vasculitis son en general más
leves, mientras que en la Esclerosis Múltiple son más irregulares y extensos.
2. Tres de los pacientes tenían pequeñas lesiones Hemisféricas sin lesiones
periventriculares, lo cual no había sido registrado en los 114 pacientes con
Esclerosis Múltiple definida revisados por los autores (434).
3. En 2 pacientes con LES se visualizó una lesión típica de infarto en el territorio de
una arteria cerebral lo cual sugiere claramente un origen vascular.
4. En otros 2 casos se apreciaron múltiples lesiones corticales o lesiones de atrofia
cortical también sugestivas de enfermedad vascular.
El edema produce hiperseñal T2 en la RM, y en la Esclerosis Múltiple el
edema es muy probablemente una causa importante del aumento de señal que
producen, también en T2, las placas agudas. Hay evidencias apoyadas por estudios
anatomopatológic,os experimentales y en humanos que indican que la gliosis
astrocítica, por incremento de la cantidad de citoplasma por unidad de volumen de la
sustancia blanca produce una señal anormal en la RM (434), lo cual se relaciona con
la Esclerosis Múltiple. Los cambios hasta ese momento descritos en el LES y la
Enfermedad de Behçet consistían en infartos, Hemorragia, pérdida de fibras
mielínicas, necrosis y gliosis (105,437,438). Estos cambios podrían producir un
incremento del contenido de agua del tejido y por lo tanto aumentar la señal en T2 en
la RM por varios mecanismos: edema e infiltración celular en el infarto agudo,
extravasación de sangre en la Hemorragia aguda y gliosis astrocítica en los infartos
crónicos. Finalmente los autores concluyen que, a pesar del número limitado de
pacientes con estudio mediante TC y RM, la RM detecta más lesiones y siempre
detecta las lesiones que aparecen en la TC.
Una reciente comunicación presentada en la 7a Conferencia Internacional de
Túnez hizo referencia al diagnóstico diferencial específico de las lesiones
72
2.Revisión de la Literatura
encontradas en la RM de pacientes con LES, Esclerosis Múltiple y Enfermedad de
Behçet (455). Dos neurorradiólogos "ciegos" valoraron las RM de 34 pacientes con
Neuro-Behçet , 22 con Esclerosis Múltiple y 7 con Neuro-LES. El tronco cerebral
y/o los ganglios basales fueron las áreas más afectadas en todos los casos agudos de
Neuro-Behçet (12 de 34); el 75% de las lesiones eran grandes y confluentes y la
mayoría se extendían del tronco cerebral al dienc,éfalo y ganglios basales. Mientras
que en los casos crónicos de Neuro-Behget las lesiones predominantes estaban en el
tronco cerebral y ganglios basales (36%), en la sustancia blanca Hemisférica (35%) y
el 27% restante no mostraba lesiones parenquimatosas (los autores no refieren si las
habían tenido previamente o eran casos de Neuro-Behçet sin lesiones en la RM). En
los pacientes con Neuro-Behçet las lesiones de la sustancia blanca Hemisférica
estaban distribuidas de forma semejante entre las zonas periventriculares y no
periventriculares, mientras que los casos de Esclerosis Múltiple tenían una
distribución mucho más predominantemente periventricular, y las del LES eran no
periventriculares en su mayoría. La atrofia del tronco cerebral se apreció en el 21%
de los casos de Neuro-Behçet , con una especificidad del 96,5%. En ausencia de
atrofia cortical su especificidad fue del 100%. El diagnóstico "ciego" de los
neurorradiólogos fue correcto en el 100% de los casos agudos de Neuro-Behçet y el
95.5% de los casos de Esclerosis Múltiple, mientras que solo acertaron el 40% de los
casos de Neuro-Behçet crónico. La mayoría de estos casos fueron interpretados como
Esclerosis Múltiple. Sus conclusiones eran que las lesiones extensas del tronco
cerebral y ganglios basales son diagnósticas de Neuro-Behget agudo, pero sin
embargo, las lesiones de la sustancia blanca Hemisférica son indistinguibles de las de
la Esclerosis Múltiple. Estas afirmaciones refuerzan la opinión de que la encefalitis
de tronco puede ser un criterio diagnóstico "mayor", y realzan el interés de este
estudio ya que las imágenes que presentan nuestros pacientes corresponderían a las
de Neuro-Behçet crónico, y por lo tanto podrían confundirse con lesiones "tipo
Esclerosis Múltiple".
A pesar de los pocos estudios publicados hasta este momento, los hallazgos
73
2.Revisión de la Literatura
en la RM del Neuro-Behçet parecen clasificarse en: Lesiones del tronco cerebral, y
lesiones Hemisféricas subcorticales y periventriculares. En 1989, Kataoka y cols.
(84) tratan de perfilar el subtipo "tronco cerebral" del síndrome Neuro-Behçet.
Presentan dos casos estudiados con TC y RM, y hacen un seguimiento de los
pacientes en las fases aguda y crónica del proceso. La primera conclusión que sacan
es que la TC no permite hacer una evaluación seriada cómoda del tronco cerebral en
estos pacientes, siendo la RM muy superior. Los estudios realizados mediante TC ya
habían demostrado que en la fase aguda de esta enfermedad había aumento de
tamaño y baja densidad asociada a realce marginal transitorio en el tronco cerebral y
el diencéfalo, y durante la fase crónica había atrofia del tronco cerebral, disminución
de la densidad sin resalte y aumento del tercer y cuarto ventrículos debido a la
atrofia. El realce de las lesiones de baja densidad se veía sólo durante las fases
agudas o las exacerbaciones, y el efecto persistía durante varios meses
probablemente dependiendo de la intensidad del proceso "inflamatorio" en cada
caso. La RM muestra varias características del síndrome con las exploraciones
secuenciales. En la fase aguda muestra sobre todo lesiones de hiperseñal amplia en el
tronco cerebral en T2. En la fase crónica hay una señal baja en T2. La RM muestra
lesiones más extensas que la TC (84,192,439). Las lesiones que encuentran en sus
casos no pueden ser explicadas por la afectación de un territorio vascular y
consideran, sobre la base de los hallazgos histológicos antes comentados, que las
lesiones se deben a una reacción inflamatoria de distintos vasos y especialmente del
sistema venoso (84).
Kazui y cols.(196) demuestran en 1991 la utilidad del uso de Gadolinio-
DTPA para localizar las lesiones activas y para hacer el seguimiento de éstas. Las
lesiones más activas o precoces se realzan con Gadolinio, mientras que las lesiones
más antiguas no se realzan. Incluso con Gadolinio aparecen lesiones invisibles para
la TC con contraste y la RM sin contraste. Ya que el Gadolinio indica ruptura de la
barrera Hemato-encefálica los resultados de los autores apoyan que su infusión
permite detectar focos inflamatorios activos con destrucción de dicha barrera (196).
74
2.Revisión de la Literatura
También comunican, como ya vimos antes, que con el tratamiento esteroideo muchas
lesiones desaparecen y otras dejan de realzarse con Gadolinio.
En la tabla 2.3 se muestran los hallazgos de los 10 primeros pacientes
estudiados mediante resonancia magnética.
Finalmente, en 1991 un grupo de autores de Arabia Saudí publica dos trabajos
(85,191) en los que revisan su experiencia aportando 16 casos más a los ya
publicados y perfilan definitivamente las características de las lesiones del Neuro-
Behget que se detectan con la RM.
Consideran a ésta muy superior a la TC ya que las áreas del neuroeje
habitualmente afectadas son difíciles de explorar para la TC. Además la RM es capaz
de distinguir zonas de edema e inflamación utilizando diferentes exposiciones.
Las lesiones características consisten en pequeños focos de hiperseñal en T2,
que son iso o hipointensos con respecto a la señal del tejido cerebral en Ti. Las
lesiones pueden ser circulares, lineales, smilunares o irregulares y se localizan más a
menudo en el tronco cerebral, especialmente alrededor de los pedúnculos cerebrales
y en la protuberancia. El tálamo y los ganglios basales son la segunda localización, y
lesiones similares se pueden ver en los Hemisferios cerebrales, médula espinal o
cerebelo. Probablemente representan infiltración por células inflamatorias,
desmielinización y edema, que pueden disminuir en respuesta a corticoides solos, o
en combinación con fármacos inmunosupresores. Aunque se ha documentado su total
reversibilidad, estos autores sólo encuentran una disminución en el tamaño y en la
intensidad de la señal. Con la evolución, algunos de los focos tienden a adquirir una
señal de baja intensidad en T2, que puede estar relacionada con depósitos de
Hemosiderina resultantes de la diapedesis y Hemorragia de los focos de inflamación
aguda y necrosis (191).
75
2.Revisión de la Literatura
Tabla 2.3.- Los 10 primeros casos de Neuro-Behçet estudiados mediante RM
Autor (referencia) año 	 N° de paciente
Manifestaciones clínicas	 Hallaz os RM
Willeit (11) 1986 1. Discinesia, cefalea, inestabilidad,
pérdida parcial de visión en OD
_
Hipercaptación
	 (12)	 en	 porción
superior
	 izda.
	 del	 tronco
	 cerebral
(12mm)
Miller (430) 1987 2. Síndr. de tronco cerebral agudo Hipercaptación
	 en	 protuberancia
izda., mesencéfalo dcho., radiación
óptica-cápsula
	 interna	 dcha.,
putamen-cáps.
	 Interna
	 dcha.,	 asta
frontal izda.
3.	 Episodio
	 de	 vértigo	 y	 ataxia
transitorios
Hipercaptaci6n
	 peri ventricular
irregular,
	 lesiones
	 discretas	 en	 la
sustancia blanca parietal izda.
4.	 Mielopatía transversa subaguda
(D2)
Cambios periventriculares múltiples,
leves e irregulares.
Fukuyama (192)
1987
5. Síndr. de tronco cerebral Lesiones en tronco cerebral
Vidaller (12) 1988
-español-
6.	 Fiebre,	 cefalea,
	 vómitos,
confusión,
	 rigidez	 de	 nuca,
oftalmoplejía
Hiperseñal de 5mm en protuberancia
7.	 Hemiparesia
	 y	 disartria
	 como
secuelas. Empeoramiento.
Hiperseñal en cáps. Interna bilateral
Kataoka (84) 1989 8.	 Cefalea,	 diplopía,
	 debilidad
progresiva izda.
Hiperseñal en la sustancia blanca de
la protuberancia dcha.
9.	 Debilidad
	 progresiva	 del
	 lado
dcho.
Hiperseñal desde
	 la	 protuberancia
superior al diencéfalo con afectación
del	 tronco	 cerebral,	 . ambos
pedúnculos,
	 pedúnculo
	 cerebeloso
superior,
	 tectum	 mesencefälico
	 y
brazo post. Cáps. Int. De predominio
dcho.
Kazui (197) 1991 10. Fiebre, cefalea, disartria, diplopia Lesiones	 de	 baja	 intensidad	 en
cápsulas internas, ganglios basales,
corona	 radiada
	 bilateral	 (Ti);
lesiones más extensas de hiperserial
en el lado dcho. De la protuberancia,
ambas	 cápsulas	 internas,
	 ganglios
basales
	 y	 corona	 radiada.
	 Estas
últimas se realzaban con Gadolinio-
DTPA. El Ga evidenció lesiones que
no se veían en T2 pero no resaltó
otras lesiones que sí se veían.
76
2.Revisión de la Literatura
Uno de estos autores revisa nuevamente sus casos en 1993 (440). Los
hallazgos en la RM de 52 pacientes le permiten dibujar un esquema que se reproduce
a continuación (Fig. 2.5) en donde muestra la localización de las lesiones.
Las lesiones del Neuro-Behçet detectadas en la RM pueden disminuir aunque
su total desaparición está escasamente documentada (11,197). El grupo de
neurorradiólogos e internistas del Hospital Pitie-Salpetriere de París revisaron
específicamente 10 casos para ver como evolucionaban sus lesiones (453). En todos
los casos la primera RM mostró múltiples áreas de señales hiperintensas en T2, sin
efecto masa, distribuidas en la sustancia blanca y los ganglios basales. En 5 casos
con un total de 23 hiperseñales las lesiones disminuyeron: 10 de 12 lesiones del
tronco cerebral, 2 de 5 lesiones de los ganglios basales y 3 de 6 de las lesiones de la
sustancia blanca Hemisférica disminuyeron de forma significativa. Entre todas ellas,
una lesión confluente de la protuberancia y otra de la cápsula interna desaparecieron
totalmente; sin embargo ninguna de las RM de control (hasta 2 años de evolución)
regresó totalmente a la normalidad. En 6 casos (uno está incluido en los 2 grupos, ya
que después de evolucionar favorablemente y disminuir sus lesiones tuvo un nuevo
brote con una lesión invariable) con 22 hiperseñales no hubo mejoría. Las lesiones
iniciales se distribuyeron en el tronco cerebral (n=7), ganglios basales y tálamo
(n=6), y en la sustancia blanca Hemisférica (n=9). En general su tamaño era muy
pequeño (n=15), algunas de aspecto nodular de menos de 5 mm de diámetro (n=4) y
unas pocas eran más extensas (n=3). Las RM de control fueron idénticas en 5 casos y
un paciente tuvo un ligero incremento de una lesión periventricular sin
manifestaciones clínicas.
Una comunicación presentada en la 7a Conferencia Internacional sobre la
Enfermedad de Behçet celebrada en octubre de 1996 en Túnez por un grupo de
autores griegos describió un caso con desaparición de las lesiones previas mientras
que otros 4 casos más persistían con lesiones en la RM (454).
77
2.Revisión de la Literatura
Figura 2.5.- RM encefálica/T2.- Areas de hipersefial en región bulbo-protuberancial
en paciente con Neuro-Behçet clínico (Encefalitis de Tronco Cerebral).
En el dibujo: Representación esquemática de las áreas afectadas con mayor
frecuencia en el Neuro-Behçet y su localización en la RM (ref. 440).
78
2.Revisión de la Literatura
Ya comentamos que en la fase aguda las lesiones tienen un importante edema
y probablemente sea por eso por lo que pueden disminuir con tratamiento esteroideo
(195). Algunas publicaciones describen la regresión de las lesiones como, por
ejemplo, un caso con casi completa desaparición de una lesión de la cápsula interna
(195) u otro con una ligera señal residual periacueductal después de una extensa
lesión en la protuberancia (85), sin embargo sólo se ha reseñado la recuperación ad
integrum con una RM estrictamente normal en dos ocasiones (11,197) después de
tratamiento con esteroides y azatioprina y esteroides solos, respectivamente. En el
estudio francés comentado anteriormente (453) 2 lesiones desaparecieron totalmente
al cabo de un año de seguimiento: una extensa lesión de la cápsula interna y una gran
área de hiperseñal en la protuberancia. Sin embargo tampoco encontraron ningún
paciente con una RM de control estrictamente normal, a pesar de que los pacientes
habían mejorado; si bien los autores no comentan si quedaron con secuelas o no.
2.2.4.7 Alteraciones en tomografías de emisión de positrones (PET/SPECT).-
Se carece de suficiente información y experiencia con la tomografía por
emisión de positrones (PET) y la tomografía computadorizada por emisión de protón
único (SPECT) cerebral, aunque al igual que la RM parecen ser útiles para el
diagnóstico de las lesiones de Neuro-Behçet (194,197). Así, mientras la RM es una
técnica útil para detectar las lesiones del SNC en el Neuro-Behçet y para monitorizar
su estado clínico y respuesta al tratamiento, la PET y SPECT son técnicas útiles para
comprender mejor los aspectos hemocirculatorios y metabólicos de la enfermedad.
Sus principales limitaciones son que carecen de especificidad y en la actualidad
todavía está en estudio su sensibilidad.
79
2.Revisión de la Literatura
2.2.5 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL. -
La afección del SNC en la Enfermedad de Behçet debe diagnosticarse
precozmente, lo que puede conseguirse si se presta suficiente atención a los otros
criterios de la misma y especialmente a la aftosis bipolar. En el diagnóstico
diferencial deben entrar laEsclerosis Múltiple, los tumores cerebrales, la compresión
medular, la Hipertensión Endocraneana Benigna idiopática, las parálisis aisladas de
los nervios craneales, la meningitis crónica, la neurosarc,oidosis, neurosífilis y
accidente cerebral vascular (ACV) entre otros. En algunos casos el diagnóstico
diferencial con procesos infecciosos puede ser muy difícil, lo que ocasiona un retraso
en el comienzo del tratamiento en espera de los resultados de estudios
bacteriológicos exhaustivos que resultan negativos. Sólo teniendo presente la
posibilidad de una Enfermedad de Behçet y buscando sistEmáticamente la aftosis
bipolar, uveítis, etc. podrá precisarse la verdadera naturaleza de aquellas
manifestaciones neurológicas. Conviene recordar que mientras la meningo-
encefalitis suele ir precedida de las otras manifestaciones de la Enfermedad de
Behget, la Hipertensión Endocraneana Benigna es, a veces, la primera manifestación
y no será hasta más tarde cuando la evolución ulterior confirmará la Enfermedad de
Behget.
2.2.6 EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO. -
Muchos de los casos publicados de Enfermedad de Behçet con evolución
mortal eran portadores de complicaciones neurológicas. La mortalidad del Neuro-
Behçet se ha visto reducida actualmente desde el 21%-41% (2,4) de las series
antiguas hasta el 5%-12% de las actuales (6,100). En la serie de Chajek T (6) con 41
pacientes con Enfermedad de Behçet, doce desarrollaron manifestaciones
neurológicas y sólo dos presentaron secuelas permanentes mientras que los diez
restantes se recuperaron por completo. Bousser MG (107), con veinticuatro casos, no
80
2.Revisión de la Literatura
registró ninguna muerte, aunque la frecuencia de formas graves fue del 39% y,
excepto en dos pacientes en los que la afección neurológica fue de entrada grave y no
regresiva, los demás han seguido una evolución a brotes desarrollando un cuadro
clásico de afección motora central con signos seudobulbares, parálisis de nervios
craneales y signos cerebelosos. En la serie de Serdaroglu P (101), con 46 casos, tras
un seguimiento medio de 12±4 meses, sólo tres pacientes empeoraron de su
sintomatología neurológica. Con todo, el peso de la evidencia de un curso
imprevisible hace que el pronóstico a formular sea reservado.
2.2.7 TRATAMIENTO.-
No hay tratamiento definitivamente eficaz ni específico de la Enfermedad de
Behçet, habiéndose utilizado múltiples fármacos con la intención de controlar el
proceso. Los resultados que se obtienen hay que valorarlos con precaución, dada la
imprevisible evolución de la enfermedad, la falta de marcadores de actividad y
pronóstico satisfactorios y el hecho de que la mayor parte de los estudios son
retrospectivos y/o incluyen a pocos enfermos.
Las formas graves de Neuro-Behçet suelen ser todas mielomeningoencefalitis
y se tratan con glucocorticoides en dosis de 1 mg/kg/d y puede asociarse colchicina y
aspirina (107). Puesto que los brotes neurológicos tienden a recidivar, especialmente
cuando los esteroides se reducen, actualmente el tratamiento propuesto para estas
manifestaciones es el inmunosupresor siendo con el clorambucil con el que se tiene
más experiencia (0,1-0,2 mg/kg/d). También se han utilizado bolus de ciclofosfamida
(750 mg/m2/mes) con relativos buenos resultados y mejor tolerancia que la
administración oral. Es difícil opinar sobre la eficacia de la plasmaféresis (107). El
papel eficaz de la talidomida asociada a los glucocorticoides y clorambucil en el
tratamiento de Neuro-Behçet ha sido comunicado en algún caso (198). Hay también
comunicado algún caso de meningoencefalitis en la Enfermedad de Behçet que ha
81
2.Revisión de la Literatura
remitido espontáneamente (108).
El tratamiento de la Hipertensión Endocraneana Benigna no está claro.
Bousser MG (199) y Borer H (132) consideran que deben tratarse precozmente con
glucocorticoides y anticoagulantes. La afección pulmonar concomitante puede
constituir una contraindicación relativa al tratamiento anticoagulante prolongado.
Recientemente Wechsler B et al (136) han comunicado 25 casos, entre 250 pacientes
con Enfermedad de Behçet, con Trombosis Venosa cerebral probada
angiográficamente y con Hipertensión Endocraneana Benigna como manifestación
clínica más frecuente. El tratamiento consistió en una combinación de heparina y
glucocorticoides (19 enfermos), heparina sola en tres y glucocorticoides solos en
otros tres. Los síntomas neurológicos mejoraron rápidamente en todos ellos.
Diecinueve de los 25 recibieron anticoagulación a largo plazo y otros dos únicamente
aspirina. En dos pacientes inicialmente no tratados la enfermedad recidivó. En los
tratados no apareció ni atrofia óptica ni recidiva. La recanalización total o parcial del
seno ocluido fue frecuente. Después de tres años de seguimiento el pronóstico de la
trombosis del seno dural era satisfactorio. Para aquellos casos en los que no tiene
lugar la recanalización, la hipertensión persistente y su repercusión ocular pueden
eventualmente obligar a practicar una derivación quirúrgica del LCR.
82
2. Revisión de la Literatura
23 LA RESONANCIA MAGNÉTICA
23.1 HISTORIA
Una excelente revisión del tema se encuentra en el trabajo de J Gili (200).
La historia de la Resonancia Magnética (RM) empieza en 1946 cuando Félix
Bloch en la Universidad de Stanford, y Edward Purcell, en la Universidad de
Harvard, demuestran que ciertos núcleos pueden absorber energía de la
radiofrecuencia y generar a su vez una señal de radiofrecuencia bajo campos
magnéticos intensos, que puede ser captada por una antena receptora. Ambos autores
recibieron el Premio Nobel en 1952. La frecuencia a la cual absorbían energía se
llamó frecuencia de resonancia y el experimento, fenómeno de resonancia magnética
nuclear.
El estudio de la señal detectada mostraba una variación en concordancia con
las distintas estructuras moleculares en las que se encontrasen los núcleos estudiados
y desde entonces la resonancia magnética nuclear viene aplicándose al análisis de la
estructura molecular. En 1971, R.V. Damadian sugirió la posibilidad de discriminar
entre tejido normal y neoplásico en ratas, mediante el estudio de la señal captada con
RM de los núcleos de hidrógeno de los tejidos, y en 1972 hizo la primera patente
para un aparato capaz de detectar tejidos cancerosos mediante RM.
Paul Lauteburg, en 1973, publicó el que sería el avance definitivo en el uso de
esta técnica. Realizó la primera tomografía de dos tubos llenos de agua haciéndolos
girar sobre un eje perpendicular a la dirección de un gradiente magnético
previamente establecido y obteniendo a través de un análisis de las frecuencias de
resonancia diversas proyecciones espaciales del objeto que mediante un proceso
matemático de reconstrucción permitieron conseguir una imagen tomográfica. En
1979 obtuvo las primeras tomografías de una cabeza humana y en 1981 fue instalado
83
2. Revisión de la Literatura
el primer prototipo de tomógrafo por resonancia magnética en el Hospital
Hammersmith de Londres.
23.2 RESONANCIA MAGNÉTICA Y EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL-
La RM comenzó a utilizarse en humanos para explorar el interior de la
cavidad craneal como ya hemos mencionado anteriormente. Pronto se pudo
comprobar que ofrecía más posibilidades que la Tomografía Computerizada (TC) y
especialmente en la fosa posterior no tenía los problemas generados por los
artefactos de origen óseo. Sin embargo, se presentó un problema. La RM era capaz
de mostrar con mayor expresión lesiones que visualizaba la TC pero además
mostraba otras imágenes de difícil o imposible correlación clínica. Estas imágenes de
hiperintensidad que a menudo se localizan bien periventriculares o subcorticales son
objeto de diversos estudios. Inicialmente denominadas cantos (rims), tapones (caps)
u objetos brillantes no identificados (UBO), aparecen en los estudios realizados a
pacientes con enfermedad vascular cerebral y se intenta categorizarlos (201). Las
señales de canto (rim) se mostraron frecuentes en los controles y aumentaba su
presencia con la edad, pero si eran señales amplias o con morfología de tapón o UBO
entonces se asociaban a patología y aparecían con mucha mayor frecuencia en los
pacientes con ictus y hemorragias que en los controles. Los UBO y los tapones se
asociaban con historia de hipertensión, mientras que los rim lo hacían con la
diabetes. En este mismo estudio los autores no encuentran relación entre estas
lesiones y enfermedades como la de Alzheimer, demencia multiinfarto y enfermedad
de Binswanger.
Fazekas y cols (202) estudian postmortem a seis pacientes entre 52 y 63 años
que tenían hiperseñales puntiformes en la sustancia blanca. Histológicamente
encuentran áreas de mielinización reducida con atrofia del neuropilema alrededor de
arterias fibrohialinizadas además de diferentes estados de daño perivenoso. Este
84
2. Revisión de la Literatura
último variaba desde una transformación espongiforme del neuropilema y focos
dispersos de desmielinización hasta extensas áreas perivenosas con severa
rarefacción de las fibras de mielina. Concluyen que las lesiones hiperintensas en el
cerebro de personas de edad se corresponden más con daño perivascular menor que
con verdaderas lesiones de infarto.
El tema se extiende y Uhlenbrock y cols (203) hacen una extensa discusión
sobre la utilidad del Ti de la RM para distinguir entre Esclerosis Múltiple, Lesiones
de la sustancia blanca y la encefalopatía arteriosclerótica subc,ortical. La placas de la
Esclerosis Múltiple se localizan predominantemente en la región subependimaria,
mientras que las lesiones "vasculares" de la sustancia blanca están localizadas
principalmente en la orilla de las ramas cerebrales medias superficiales y los vasos
largos medulares perforantes profundos en el centro semioval. Las lesiones
infratentoriales son mucho más frecuentes en la Esclerosis Múltiple. Del mismo
modo las lesiones confluentes en los ventrículos laterales se acompañan
frecuentemente de lesiones similares alrededor del tercer ventrículo, acueducto de
Sylvio y cuarto ventrículo, lo cual es muy infrecuente en la encefalopatía subcortical
arteriosclerótica. En la Esclerosis Múltiple muchas de las lesiones visibles en T2
tienen una composición celular o intracelular que las hace visibles también en
como zonas con intensidad de baja señal y límites más o menos distintos. Pero las
lesiones "vasculares" de la sustancia blanca y de la encefalopatía subcortical
escleroatrófica representan fundamentalmente desmielinización y por lo tanto se ven
en T2 pero su correspondencia en señal de baja intensidad en Ti es excepcional. En
algunas raras excepciones hay lesiones de baja serial que representan infartos
lacunares o dilatación de los espacios de Virchow-Robin.
Las anomalías de la sustancia blanca que se detectan con la RM se resumen
en la tabla siguiente:
85
2. Revisión de la Literatura
Hallazgos RMCondición
Esclerosis Múltiple
Encefalomielitis aguda diseminada
Senilidad
Enfermedad de Behçet
Enfermedad cerebrovascular
Encefalitis HIV
Hidrocefalia
Leucodistrofias
Lesiones periventriculares, asimétricas y
multifocales
Pueden ser idénticos a la EM. En muchos
casos simétricos.
Extensión menor que en la EM. No
afectación de la fosa posterior
Afectación importante del tronco
Lesiones amplias en territorios arteriales
que incluyen corteza. También pequeñas
lesiones. Afectación difusa periventricular
y subcortical.
Lesiones punteadas en la sustancia blanca
que pueden afectar a los ganglios basales.
Patrón difuso en el síndrome de demencia-
Sida. En general son lesiones en sustancia
blanca parcheadas o confluentes que
respetan la corteza y la sustancia blanca
subcortical.
Señal incrementada difusa y uniforme
periventricular
Lesiones en sustancia blanca con
distribución
	 y	 localización
86
2. Revisión de la Literatura
extremadamente
	 variable
	 pero
generalmente extensas y simétricas.
Jaqueca
Neurosarcoidosis
Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Lupus Eritematoso Sistémico
Ocasionales y escasas áreas de señal
incrementada
Pueden ser idénticas a la EM, pero con
mayor afectación basal y meníngea.
Provova lesiones difusas parenquimatosas
o masas intracerebrales, así como
dilatación de los espacios perivasculares.
Lesiones múltiples de gran tamaño con
afectación de la región subcortical (diag.
dif. con Encefalitis HIV).
Muchas lesiones subcorticales. Pueden
afectar territorios arteriales
87
2. Revisión de la Literatura
2.4 POTENCIALES EVOCADOS
2.4.1 CONCEPTO
Para una excelente revisión sobre el tema, consultar la referencia 204.
Una respuesta evocada (denominada en ocasiones potencial evocado o
provocado) es el registro de la actividad eléctrica producida por grupos neuronales
situados en la médula espinal, tronco encefálico, tálamo o hemisferios cerebrales,
tras la estimulación de alguno de los sistemas sensoriales a través de estimulo
visuales, aditivos o táctiles. La amplitud de estos potenciales, registrada en el cuero
cabelludo y utilizando electrodos electroencefalográficos habituales oscila entre
menos de 0.5 y 20,11V. Debido a su voltaje extremadamente pequeño, no se suelen
reconocer en el trazado del EEG por la actividad de fondo del propio EEG que suele
tener 50 RV o más de amplitud. Por tanto, se deben aplicar técnicas especiales que
requieren la utilización de ordenadores sencillos pare extraer el trazado de la
respuesta evocada en la que estamos interesados y separarla de la actividad continua
de fondo del EEG. Estas técnicas se denominan «promedio» debido a que el proceso
implica la repetición de 100 a 1000 estímulos con el registro de la actividad
eléctrica durante un intervalo de tiempo breve tras cada estímulo. La actividad
electroencefalográfica aleatoria y de fondo que, en cualquier momento después del
estimulo, es en ocasiones negativa y a veces positiva en su polaridad tiende a
desaparecer tras la repetición suficiente. No obstante, la respuesta evocada
permanece constante frente al estímulo y, para cualquier momento determinado tras
la estimulación, siempre tiene la misma señal eléctrica y la misma configuración.
Por tanto, la respuesta evocada aumenta con la repetición, mientras que la actividad
media de fondo se trace más pequeña. Es importante utilizar amplificadores
especiales, aplicar los electrodos a la superficie del cuero cabelludo con mucho
cuidado y realizar los estímulos en los momentos precisos con un mínimo de
artefactos eléctricos acompañantes. Estas respuestas evocadas constituyen una
88
2. Revisión de la Literatura
extensión sensible y objetiva del examen neurológico clínico del sistema sensorial
que está siendo estudiado, aunque no son específicas desde el punto de vista
etiológico y deben ser cuidadosamente integradas en la situación clínica por el
neurólogo familiarizado con la utilización clínica de la prueba. Es el neurólogo el
que debe decidir si está indicada la realización de otros procedimientos para
diferenciar las causas posibles de la alteración en la conducción.
2.4.2 POTENCIALES EVOCADOS SOMATOSENSORIALES (PESS).
Los potenciales evocados somatosensoriales (PESS) están producidas por
pequeños estímulos eléctricos indoloros realizados en fibras sensitivas de gran
calibre en nervios mixtos de la mano o la pierna. La descarga aferente se registra a
muchos niveles a medida que asciende por las vías somatosensoriales, y se puede
registrar una serie de ondas que reflejan la actividad en los troncos nerviosos
periféricos, en los haces de la médula espinal, en los núcleos delgado y cuneiforme,
las estructuras protuberanciales. cerebelosas o ambas, el tálamo, las radiaciones
talamocorticales y los campos sensitivos primarios de la corteza cerebral.
Las lesiones de estas vías a cualquier nivel alteran las ondas subsiguientes, lo
que permite la localización y la obtención de datos confirmadores
Las respuestas evocadas se pueden utilizar para una única valoración de los
pacientes (descartar la presencia de lesiones en las diferentes vías ya comentadas) o
bien como un método cuantitativo para el seguimiento de la evolución de un
paciente con objeto de comprobar una mejoría o un deterioro funcional a medida que
transcurre el tiempo; también pueden ser útiles pare vigilar el tratamiento y en otras
circunstancias. Otro campo en el que pueden tener utilidad es el control indirecto de
la función del nervio óptico, el tronco encefálico o la médula espinal durante las
intervenciones neuroquinírgicas que implican la realización de manipulaciones en
89
2. Revisión de la Literatura
estas estructuras. Debido a que los PESS no se afectan por la anestesia general ni por
los barbitúricos a dosis elevadas, también pueden ser útiles pare el seguimiento de la
función del SNC en los pacientes que permanecen en coma. Las respuestas evocadas
auditivas y somatosensoriales de mayor latencia se vienen estudiando desde hace
varios anos. Estas respuestas son básicamente corticales se afectan de forma muy
importante por la somnolencia, la falta de atención y otras variables difícilmente
controlables, y no han demostrado tener utilidad en la clínica. Tampoco son útiles las
respuestas evocadas visuales producidas por destellos estroboscópic,os. Estas últimas
son muy útiles pare la valoración de las vías visuales en lactantes y niños pequeños
que no cooperan en grado suficiente como para observar el patrón «en tablero de
ajedrez» y en los adultos que están siendo intervenidos quirúrgicamente o que
permanecen en coma.
90

3. Objetivos
3. OBJETIVOS
Se indican a continuación los objetivos clasificados dentro de cada fase del
estudio.-
A. Estudio PRELIMINAR.-
1. Realizar un censo aproximado de pacientes con Enfermedad de Behget en
Galicia que nos permita aproximarnos a la prevalencia de la enfermedad.
2. Averiguar si los pacientes gallegos tienen un perfil clínico distinto, con
características especiales o, por el contrario, tienen unas características
superponibles a todos los pacientes con Enfermedad de Behget.
Este paso es imprescindible para saber si las conclusiones de la
segunda fase del estudio (estudios transversal y longitudinal) son
aplicables a los pacientes con Enfermedad de Behçet en general o
sólo a los pacientes gallegos.
B. Estudio TRANSVERSAL-
3. Valorar la utilidad de la Resonancia Magnética y los Potenciales
Evocados Somatosensoriales (en uso combinado o individual) en la
detección de lesiones asintomáticas del Sistema Nervioso Central en
pacientes con Enfermedad de Behget sin Neuro-Behget.
4. Conocer las características clínicas de los pacientes con Enfermedad de
Behget sin Neuro-Behget que presenten alteraciones en la Resonancia
Magnética y/o Potenciales Evocados Somatosensoriales.
C. Estudio LONGITUDINAL-
5. Conocer la evolución de las lesiones subclínicas detectadas por la
Resonancia Magnética en pacientes con Enfermedad de Behget sin
Neuro-Behget.
92
/-MATERIAL Y ÉTCTO
4. Material y Método
4. MATERIAL Y MÉTODO.-
4.1 ESTUDIO PRELIMINAR (A).-
Para recoger la información correspondiente a los pacientes con Enfermedad de
Behçet de Galicia utilizamos el protocolo discutido en la I reunión del grupo ibérico de
estudio de la Enfermedad de Behçet. Un ejemplo de este protocolo se muestra al final
del libro.
Se enviaron protocolos a todos los hospitales de Galicia con Unidad/Servicio de
Reumatología y se celebró una reunión especial coincidente con la reunión oficial de la
Sociedad Gallega de Reumatología. Se acordó intentar reunir el número máximo de
casos recogiendo todos los casos diagnosticados en cada hospital y enviar la
información durante el año 1990. Los hospitales participantes fueron: Hospital de la
Costa de Burela, Xeral de Lugo, Comarcal de Monforte, Virgen del Cristal de Orense,
Arquitecto Marcide de Ferrol, Juan Canalejo de La Coruña, Xeral de Galicia de
Santiago, Montecelo de Pontevedra, y Clínica Povisa, Xeral y Meixoeiro de Vigo.
Los protocolos se remitieron a nuestro servicio en donde se analizaron los datos
utilizando el paquete estadístico SPSS. Se realizaron tablas de frecuencias de todos los
datos recogidos.
Las condiciones de inclusión en el estudio para la recogida inicial de datos eran
que los pacientes estuvieran diagnosticados de Enfermedad de Behget por cualquiera de
los sistemas de diagnóstico o clasificación que han sido utilizados sucesivamente en
esta enfermedad. Para la inclusión definitiva en el estudio clínico se exigió la
clasificación del Grupo Internacional (ref. 89).
Los pacientes fueron evaluados mediante Anamnesis, Exploración, Test de
Patergia, determinación de Velocidad de Sedimentación (Westergreen), Hemograma
completo, Bioquímica general con función hepática, renal e iones, orina elemental,
Inmunoquímica con Factor Reumatoide, Complementos, Proteinograma, Anticuerpos
Antinucleares, Anticuerpos AntiDNA de doble cadena, Anticuerpos antiCitoplasma de
94
4. Material y Método
los Neutrófilos, estudio de coagulación y determinación de los Antígenos de
Histocompatibilidad.
4.2 ESTUDIO TRANSVERSAL (B).-
Se diseñó un estudio transversal de pacientes con Enfermedad de Behçet, sin
afectación neurológica clínica, mediante RM encefálica y PESS. De todos los posibles
estudios neurofisiológicos, elegimos los PESS ya que, a diferencia de lo que ocurre con
los PE Auditivos y los PE Visuales, permiten explorar el SNC a todo lo largo del
neuroeje (médula espinal, troncoencéfalo, diencéfalo y cortex). De esta manera
estudiamos todo el SNC de estos pacientes, a nivel encefálico con la RM y a nivel
medular con los PESS.
4.2.1 Selección de los pacientes.-
Se utilizó la serie general de 109 pacientes para seleccionar aquellos que
reunieran las siguientes características:
Ausencia de manifestaciones neurológicas
Ausencia de factores de riesgo de enfermedad vascular cerebral
Actividad de la enfermedad
Accesibilidad y consentimiento para el estudio.
4.2.1.1 Ausencia de manifestaciones neurológicas.-
Previa la realización de la Resonancia Magnética (RM) y los Potenciales
Evocados Somatosensoriales todos los sujetos (casos y controles) fueron explorados por
un Neurólogo ciego para el diagnóstico del paciente. Los pacientes con cefalea y/o
cualquier otro hallazgo sugestivo de afectación neurológica fueron excluidos.
4.2.1.2 Ausencia de factores de riesgo de enfermedad vascular cerebral
Los pacientes con historia clínica de Tabaquismo, Hipertensión Arterial,
Hipercolesterolemia, Diabetes, episodios de Accidente Isquémico Transitorio o
95
4. Material y Método
Accidente Vascular Cerebral, Enfermedad Cardíaca o Alteraciones en la Coagulación
(tiempo de Trombina, tiempo parcial de Tromboplastina y Anticuerpos
Anticardiolipina) fueron excluidos. No se tuvo en cuenta para la selección de los
pacientes el uso de corticosteroides ya que gran parte de los pacientes del grupo general
de Enfermedad de Belnet los precisaban para el control de las manifestaciones de la
enfermedad.
4.2.1.3 Actividad de la enfermedad.-
La ausencia de un protocolo de medición de la actividad clínica o serológica de
la Enfermedad de Behget aceptado internacionalmente y el carácter recidivante del
proceso, con manifestaciones contínuas, como las lesiones cutáneas o las intestinales, y
manifestaciones episódicas como la mayoría (aftas, uveítis, artritis, flebitis, etc.)
impiden plasmar una medición aproximada a la realidad de la actividad de la
enfermedad en un período de tiempo. En este estudio los pacientes fueron seleccionados
en sus visitas periódicas a la policlínica en régimen ambulatorio y se evitó seleccionar
pacientes ingresados por brotes agudos de la enfermedad. Podríamos decir por tanto
que, aunque gran parte de los pacientes recibían tratamiento para control o profilaxis de
alguna manifestación de la enfermedad, todos ellos estaban en el momento de realizar
los estudios con RM y PESS en un período intercrítico, y, por lo tanto, de baja/media
actividad de la enfermedad.
Actualmente está en fase de consenso un protocolo de actividad general de la
enfermedad y otro de actividad ocular impulsados por el Grupo Internacional de Estudio
de la Enfermedad de Behçet. En este estudio se utilizó un sistema arbitrario para
catalogar a los pacientes:
O Actividad ausente Pacientes asintomáticos y sin tratamiento
I Actividad LEVE Asintomáticos con tratamiento
II Actividad MODERADA Síntomas leves (mucocutáneos, articulares, etc.) con
tratamiento
III Actividad GRAVE Síntomas	 graves	 (oculares	 o	 sistémicos)
	 con
tratamiento
96
4. Material y Método
Se exigió actividad igual o mayor que I para la inclusión.
4.2.2 Estudio con resonancia magnética.
A los pacientes seleccionados se les realizó una RM encefálica.
4.2.2.1 Técnica de la R1VI.-
Se realizó utilizando imágenes sagitales en Ti (Tiempo de Repetición TR: 500
ms; Tiempo de Eco TE: 25 ms.), imágenes axiales y coronales de Densidad protónica y
T2 (TR 2000/2500 ms; TE 35/100 ms; dos excitaciones), con un campo de visión o
FOV (Field of view) de 250, y un espesor de corte con un intervalo de 7 mm y un
grosor de 5 mm. Las primeras exploraciones se realizaron sin contraste con un escaner
MR MAX-PLUS 0.5 TESLA. Las segundas resonancias se hicieron en un GYROSCAN
T5 PHILIPS con características de exploración similares. En dos pacientes se utilizó
como contraste magnético Gadolinio-DTPA (Gadopentato de Dimeglumina-Dietilén-
Triamino-Pentaacético). Todas las imágenes fueron informadas por un neurorradiólogo
"ciego" para el propósito del estudio. Las lesiones se clasificaron por número (1,2,3,6
>3), tamaño (puntiforme/no puntiforme), forma (redondeada/no redondeada), y
localización. La atrofia cerebral se definió por la presencia de agrandamiento de los
surcos y los ventrículos.
4.2.2.2 Controles.-
Se realizó una RM encefálica a un grupo de controles sanos de características
similares al grupo de estudio en cuanto a edad y sexo.
4.2.2.3 Corte por edad: División en menores y mayores de 45 años.
Ambos grupos de pacientes y controles fueron a su vez divididos en dos
subgrupos: mayores y menores de 45 arios. Se tomó esta decisión porque es a partir de
los 45 años, cuando pueden aparecer hallazgos en la me, en forma de lesiones en la
sustancia blanca de significado incierto aunque se relacionan con lesiones vasculares
focales de poca repercusión clínica. Su aparición está relacionada positivamente con la
97
4. Material y Método
edad y con la presencia de factores de riesgo cardiovascular como se explica
ampliamente en los capítulos de discusión de este trabajo. Nos pareció interesante
conocer este aspecto en nuestro grupo de mayores de 45 años y por eso la edad no se
consideró un criterio de exclusión.
4.23 Estudio mediante potenciales evocados.-
Se solicitó estudio mediante PE a los pacientes seleccionados. Se decidió
estudiar únicamente los PE somatosensoriales (PESS). Se consideró que los PE
Visuales podrían estar interferidos en un número amplio de los pacientes por las
lesiones oculares de la enfermedad (32). De igual forma se decidió no realizar PE
Auditivos por su mayor dificultad y la presencia de posibles lesiones vestibulares o
laberínticas en el contexto de la Enfermedad de Behget. Se centró el estudio en la
utilidad de los PESS, con mayor poder discriminativo entre Esclerosis Múltiple y
Enfermedad de Behget y con similar sensibilidad que los PE Auditivos, para detectar
alteraciones subclínicas en este grupo de pacientes. Además, como ya comentamos, los
PESS, a diferencia de los PE Auditivos y Visuales, permiten explorar el SNC a los largo
de todo el neuroeje (médula espinal, tronc,oenc,éfalo, diencéfalo y córtex). Por otro lado,
los PESS son el método de estudio de elección para la médula espinal en comparación
con el alto coste, incomodidad de estudio y bajo rendimiento de la RM a este nivel.
4.23.1 Técnica de los PESS.
Se utilizó como sistema de estimulación y registro el aparato MYSTRO MS-25
(Medelec Limited).
Las exploraciones se realizaron mediante estimulación del nervio mediano y
cubital en la muñeca y del nervio tibial posterior y peroneo en el tobillo. Esta
estimulación se realizó con pulsos de onda cuadrada de 0.2 ms de duración con una
frecuencia de repetición de 3.7 Hz e intensidad suficiente para producir una contracción
visible pero submáxima de la eminencia tenar o una flexión de las mismas
características del primer dedo del pie.
Los registros craneales se realizaron mediante discos de plata -cloruro de plata
98
4. Material y Método
de 1 cm de diámetro-, rellenos con pasta conductora y fijados con colodión. Para el
registro en otras localizaciones se usaron electrodos autoadhesivos TECA (NCS
Electrode-System 2000).
El tiempo de análisis se ajustó a 50 ms para los PESS del nervio mediano y en
100 ms para los del tibial posterior y peroneo. Cada canal fue analizado con 1024
puntos de memoria.
En los PESS del nervio mediano y nervio cubital se dispusieron los electrodos de
registro en las localizaciones C3' y C4' del Sistema 10-20 de la Federación
Internacional de Sociedades de EEG y Neurofisiología Clínica; en las posiciones Al y
A2 del Sistema 10-20 (lóbulos de las orejas); sobre la apófisis espinosa de la sexta
vértebra cervical; sobre la cara anterior del cuello a un nivel inmediato inferior al
cartílago tiroides; sobre el punto de Erb de ambos lados. Con estas localizaciones de
electrodos se formaron las siguientes derivaciones:
• C3' - Al y A2 interconectados
• C4' - Al y A2 interc,onectados
• Vértebra C6 - Cara anterior del cuello
• Punto de Erb ipsilateral - Punto de Erb contralateral
En los PESS del nervio tibial posterior se situaron los electrodos de registro en las
localizaciones Fz y Cz' del Sistema 10-20; sobre la apófisis espinosa de la duodécima
vértebra dorsal y sobre la cresta ilíaca contralateral al lado estimulado. Con estas
localizaciones se formaron las siguientes derivaciones:
• Cz' - Fz
• D12 - Cresta ilíaca contralateral
Los filtros usados fueron de 3 Hz a 500Hz para las derivaciones C3' ó C4' a
lóbulos de las orejas; de 20 Hz a 1 kHz para las derivaciones cervicales y en el punto de
Erb; de 20 Hz a 500 Hz en la derivación Cz' - Fz y de 20 Hz a 1 kHz para la derivación
D12 a cresta ilíaca.
99
4. Material y Método
Las ondas analizadas fueron:
1. Para el nervio mediano las latencias de las ondas N9 en el punto de Erb, N13 en
la localización cervical y N20 y P25 en la localización craneal. Se anotó también
la amplitud de estas ondas y se calculó el tiempo de conducción cérvico-cortical
mediante la resta de las latendas de N20 y N13.
2. En el caso del nervio tibial posterior, se analizaron las amplitudes y latencias de
la onda N22 obtenida a nivel dorsolumbar y de las ondas P37 y N45 del nivel
craneal. Se calculó además el tiempo de conducción entre N22 y P37 mediante la
resta de las latencias de estas ondas.
4.2.3.2 Controles.-
Se utilizaron como controles los datos registrados en base de datos del servicio
de Neurofisiología de voluntarios sanos, sin antecedentes conocidos de patología del
sistema nervioso central o periférico o de otras patologías que pudieran afectar a las
estructuras neurológicas, seleccionando aquellos de similares características que los
pacientes en cuanto a sexo y edad.
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4. Material y Método
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Fig. 4.1.- Registro de Potenciales Evocados Somatosensoriales en extremidades
superiores (nervio mediano dcho. e izdo.): caso control/ registro normal.
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4. Material y Método
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..	
N	 N
u E1	 E	 E	 E1	 E	 E
C	 0	 VI	 lf)	 EJ	 tn	 in
al Na)
	 W	 cn	 In	 N	 e
O N	 N	 ,i	 N	 N	 N- 	 N 2,	 ,-i 2.	 ,i 2.	 N
M	 PI	 e	 ,-,	 crl	 ri
,-1	 03	 W	 N	 W	 1-1
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U)	 El	 In	 In	 tsJ	 tn
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0)	 M	 O	 O)	 PI	 0
,i	 ,i	 ,i	 ,i	 ,-4 	 ,-I
al
o
Fig. 4.2.- Registro de Potenciales Evocados Somatosensoriales en extremidades
inferiores (Nervio Cubital izdo. y dcho.): Caso control/registro normal.
o
e
102
4. Material y Método
4.3 ESTUDIO LONGITUDINAL (C).- RM con alteraciones. -
Los pacientes con hallazgos en la RM fueron reclutados para control y
seguimiento específico con controles clínicos periódicos especialmente dirigidos a la
aparición de síntomas o signos neurológicos y realización de RM de control de la
evolución de las lesiones observadas al cabo de 3 años de la primera RM. Fueron
seleccionados los pacientes con RM previa alterada.
	 •
Los pacientes aceptaron continuar con revisiones periódicas y realizar una
segunda RM.
Desde el punto de vista terapéutico se mantuvo el tratamiento que venían
realizando para profilaxis o control de otras manifestaciones de la enfermedad. A
aquellos pacientes que no seguían ningún tratamiento pero presentaron hallazgos en la
RM se les propuso realizar tratamiento de mantenimiento con 1 mg al día de Colchicina.
103
4. Material y Método
4.4 ANÁLISIS ESTADÍSTICO.-
Para la valoración del peso estadístico de los resultados obtenidos se utilizaron
tablas de frecuencia (contingencia).
En las tablas de 2 x 2 se realizaron pruebas de contraste para significación
estadística (Pearson, x2 y Test exacto de Fisher con la corrección de Yates o corrección
de continuidad en las tablas de 2 x 2 ó frecuencias menores de 5).
104
RESULTA 
f-Y
5. Resultados
5. RESULTADOS.-
5.1 RESULTADOS DEL ESTUDIO PRELIMINAR (A. CARACTERÍSTICAS DE
LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD DE BEHÇET EN GALICIA).-
Se recibieron 130 protocolos de los cuales se seleccionaron 109. Los motivos de
exclusión fueron en todos ellos la ausencia de criterios para satisfacer el sistema del
Grupo Internacional.
A continuación se describen las características de los pacientes.
De los 109 pacientes 69 eran varones (63.3%). Por grupos de edad predominaron
los comprendidos entre 30 y 39 años (36 casos, 33%), y después los de la tercera y
quinta décadas (21 casos, 19.3% y 26, 23.9%, respectivamente). El nivel
socioeconómico de los pacientes se distribuyó de forma homogénea en relación con su
incidencia social, es decir, con un número escaso de marginales y titulados superiores y
una mayor presencia de categorías intermedias. Predominaban los pacientes casados (78
casos, 71,6%) sobre los otros estados civiles. El orden de nacimiento predominante era
el 2° (46 casos, 42.2%), seguido del 1° y 3° (27 casos, 24.8% y 25, 22.9%,
respectivamente). En general todos los pacientes tenían un estado nutricional bueno
(104 casos, 95.4%).
La forma habitual de comienzo de la enfermedad fueron las aftas orales (65
casos, 59.6%) seguidas de las úlceras genitales (15 casos, 13.8%), uveítis (15 casos,
13.8%) y artritis (34 casos, 31.2%). Sólo 2 pacientes debutaron con meningitis aséptica
(1.8%).
La demora del diagnóstico desde el inicio de los síntomas fue de 1781 días (4.8
años) (± 2012). Sólo 15 pacientes referían viajes al extranjero(13.8%). Un dato que
puede ser de iliterés es que una gran parte de los pacientes nacieron en zonas próximas
al mar (72 casos, 66.1%), y de los restantes muchos trasladaron su residencia a zonas
costeras. La serie se puede considerar de origen gallego (dos generaciones) (103 casos,
94.5%)
106
5. Resultados
Todas las características clínicas se incluyeron en tablas de cálculo estadístico, y
los resultados se muestran en la tabla 5.1 y se comentan en la discusión. También se
cruzaron todos los datos con los grupos de edad, el sexo, el estado civil y el nivel
socioeconómico, sin encontrar datos relevantes. Sí llama la atención que la forma de
inicio en varones con artritis (22 casos, 64.7%) y uveítis (12 casos, 80%) tienen una
diferencia notable con las mujeres. También las manifestaciones oculares en el curso de
la enfermedad y la presencia de pioderma se asocian con el sexo masculino (32 casos,
71.1% y 63, 71.6%, respectivamente), mientras que el eritema nodoso es ligeramente
más frecuente en las mujeres (18 casos, 52.9%). El test de patergia tiene una incidencia
similar, mientras que las formas artríticas de la enfermedad afectan más a varones ((48
casos, 62.3%). Los pacientes que presentaron sacroilitis eran todos varones (3 casos,
100%). También la afectación neurológica se inclinó por el sexo masculino (23 casos,
79.3%). En la serie de 109 pacientes, 29 (26.6%) presentaron manifestaciones
neurológicas, principalmente en forma de Síndrome del Tronco cerebral (10 casos, 34.5%)
y meningitis aséptica con o sin meningomielitis (11 casos, 37.9%). Veintiseis pacientes
presentaron cefalea (89.7%) y 6 estados confusionales relacionados con la enfermedad
(20.7%). Ninguno de estos pacientes presentó trombosis de los senos intracraneales ni
tampoco tuvimos ningún caso de miopatía.
107
5. Resultados
Tabla 5.1.- Características clínicas.-
Aftas orales 109 (100%)
-	 Mayores 9 (8.3%)
-	 Menores 100(91.7%)
-	 Múltiples 109 (100%)
-	 Dolorosas 108 (99.1%)
-	 Duración 18.3 días (DT 28.2)
-	 Número de episodios por ario 5.6 (DT 1.8)
Ulceras genitales 73 (67%)
- 	 Múltiples 64 (87.7%)
-	 Dolorosas 34 (46.6%)
-	 Duración 28.5 días (DT 25.1)
-	 N° de episodios por año 3.1 (DT 0.9)
-	 Secuelas cicatriciales 23 (31.5%)
Manifestaciones oculares 45 (41.3%)
- 	 Uveítis bilateral 28 (39.1%)
-	 Agudeza visual alterada 20 (43.5%)
-	 N° de episodios por paciente 4.7 (DT 2.9)
-	 Tipo de afectación:
-
	Uveítis anterior 23 (51.1%)
-	 Uveítis posterior 12 (26.7%)
-	 Vasculitis retiniana 10 (22.2%)
-	 Conjuntivitis 7 (15.6%)
108
5. Resultados
Manifestaciones cutáneas 102 (93.6%)
- 	 Pioderma 88 (80.7%)
-	 Lesiones nodosas 34 (31.2%)
-	 Patergia 49 (45%)
Manifestaciones articulares 77 (70.6%)
- 	 Artralgias 75 (97.4%)
-	 Inicio monoarticular 36 (46.8%)
-	 Inicio oligoarticular 31(40.3%)
-	 Inicio poliarticular 10 (13%)
-	 Brotes:
-	Número de episodos por paciente 4.1 (DT 1.9)
-	 Monoartritis 17(22.1%)
-	 Oligoartritis 43 (55.8%)
-	 Poliartritis 17 (22.1%)
-	 Distribución simétrica 31(40.3%)
-	 Tiempo de evolución 99.5 (DT 131) días
-	Secuelas: 14 (18.2%)
-	 Anquilosis 2 (1.8%)
-	 Artrosis 2 (1.8%)
-	 Sinovitis persistente 5 (4.6%)
-	 Alteraciones Rx.- 23 (29.9%)
-	 Aumento partes blandas 10(13%)
-	 Esclerosis 4 (5.2%)
-	 Osteoporosis 2 (2.6%)
-	 Pinzamiento articular 3 (3.9%)
-	 Erosiones 4 (5.2%)
-	 Sacroilitis 3 (3.9%)
Manifestaciones vasculares 35 (32.1%)
Trombofiebitis superficial 25 (71.4%)
Trombosis venosa profunda 10 828.6%)
N° de episodios por paciente 35 (DT 0.8)
Complicaciones (TEP) 5 (14.3%)
Aneurismas 3 (8.6%)
109
5. Resultados
Manifestaciones neurológicas
Cefalea
Síndrome de tronco cerebral
Meningomielitis
Estados confusionales
29 (26.6%)
26 (89.7%)
10(34.5%)
11(37.9%)
6 (20.7%)
Manifestaciones gastrointestinales
Ülcera péptica
Ülceras colónicas
Diarrea
Dolor abdominal
29 (26.6%)
4 (13.8%9
8 (27.6%)
19 (65.5%)
8 (27.6%)
Epididimitis 9 (83%)
VSG elevada 53 (48.6%)
HLA B5 35 (45.5% de 77 determinados)
Riesgo Relativo: 2.29 (*)
Chi2: 18.45
P= 0.00001
HLA B27 6 (8.1% de 74 determinados)
Riesgo Relativo: 0.64 (**)
Chi2: 1.51 (P no significativa)
(*) Cálculo del Riesgo Relativo para el HLA B5 (la población control corresponde a la de donantes sanos
de rition utilizada en la referencia 19).-
Behçet
B5+
B5-
Sí	 No
35 47
42 183
77	 230
Odds ratio = 3.24 (1.80 <OR< 5.85)
Lím. de confianza Comfield al 95% de OR
Riesgo Relativo= 2.29 (1.58 <RR< 3.31)
Lím. confianza 95%. Series de Taylor para RR
Chi-Cuadrado/valor-P
NoCorregido:18.45/0.0000175
Mantel-Haensze1:18.39/0.0000180
Correcc. Yates:17.19/0.0000338
110
5. Resultados
(**) Cálculo del Riesgo Relativo para el HLA B27.-
Behçet
Sí	 No
B27 +	 6
	
31
B27-	 68
	
199
74
	
230
Odds ratio = 0.57 (0.20 <OR< 1.50*)
Lím. de confianza Cornfield al 95% de OR
*Comfield no es adecuado. Mejor Límite exacto.
Riesgo Relativo= 0.64 (0.30 <RR< 1.36)
Lím. confianza 95%. Series de Taylor para RR
Chi-Cuadrado/valor-P
NoCorregido:1.51/0.2190773
Mantel-Haensze1:1.5110.2198367
Correcc. Yates:1.05/0.3055507
111
5. Resultados
5.2 RESULTADOS DEL ESTUDIO TRANSVERSAL (B.- UTILIDAD DE LA RM
Y LOS PESS EN LA DETECCIÓN DE LESIONES NEUROLÓGICAS
SUBCLÍNICAS EN PACIENTES CON ENFERMEDAD DE BEHÇET SIN
NEURO-BEHÇET)).-
5.2.1 SELECCIÓN DE PACIENTES.-
De la serie general de 130 pacientes con Enfermedad de Behget fueron
seleccionados 24 pacientes mediante la aplicación de los criterios de selección
expuestos en material y métodos, según se muestra en la tabla 5.2.-
Tabla 5.2.- Selección de los pacientes.-
CRITERIO DE
SELECCIÓN
N° de pacientes Pacientes
excluidos
Pacientes
seleccionados
Criterios diagnósticos (GIEEB) 130 21 109
Presencia de Neuro-Behçet 109 29 80
Presencia de factores de riesgo
de enfermedad cardiovascular
80 36 44
Falta de
consentimiento/accesibilidad
44 7 37
Alteraciones en la exploración
neurológica (cefalea no
recogida previamente,
alteraciones en los reflejos/Ha
previa de ciática)
37 13 24
112
5. Resultados
5.2.2 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
De los 24 pacientes seleccionados, 17 fueron varones (17.83%), con una relación
hombre/mujer de 2.43. La edad media de inicio de la enfermedad fue de 31 años (rango:
12-56). Los pacientes en el momento de realizar los estudios mediante RM y PESS
tenían una edad media de 43.2 años (rango: 16-67), con un tiempo medio de evolución
de la enfermedad de 12.3 años (rango: 1-30).
Todos los pacientes presentaron aftas orales (24/100%); 19 pacientes
presentaron úlceras orales (79.16%), 11 sufrieron afectación ocular/uveítis (45.83%),
todos los pacientes tuvieron alguna forma de afectación cutánea (24 casos / 100%); de
ellos sólo 10 presentaron una reacción positiva al test de patergia (41.66%); la mayoría
de los pacientes presentaron artritis, de predominio oligoarticular (19 casos/ 79.16%);
menos de la mitad de los pacientes presentaron alguna forma de afectación vascular (10
casos/ 41.66%) 05 gastrointestinal (10 casos/ 41.66%); solamente 1 paciente presentó
epididimitis (4.16%). Por exigencias de los criterios de selección, ninguno de estos
pacientes presentó problemas a nivel del SN central o periférico. A todos los pacientes
se les determinaron los antígenos de histocompatibilidad, 9 pacientes fueron HLA B5
positivos (37,5%), 4 pacientes HLA B27 positivos (16.66%) y 1 paciente compartía
ambos (HLA B5 y B27) (4.16%).
A lo largo de su evolución clínica los pacientes recibieron diversos tratamientos.
En su mayoría recibieron dosis bajas de Esteroides (19 casos / 79.16%) o Colchicina (18
casos/ 75%) o ambos (14 casos/ 58.24%). En algunos casos precisaron tratamiento con
inmunosupresores, generalmente Azatioprina (8 casos/ 33.33%). En pacientes con
intolerancia o fracaso de la colchicina se utilizó Talidomida (7 casos/ 29.12%). Las
manifestaciones oculares severas fueron tratadas con Ciclosporina (3 casos/ 12.48%).
Otros tratamientos fueron utilizados en casos aislados, Metotrexate (1 caso/ 4.16%),
Ciclofosfamida (1 caso/ 4.16%) o Salazopirina (1 caso/ 4.16%).
Todas estas características de los pacientes se muestran en las tablas 5.3, 5.4 y
5.5.
113
5. Resultados
TABLA 5.3 .- CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS 24 PACIENTES
SELECCIONADOS (I).-
N° Orden
N°
Paciente
Sexo
M/F
Año
nacim.
Edad
inicio EB
Año
RM
Edad
RM
T°
evol.EB
año RM
1 54 •	 M 1931 50 1989 58 8
2 56 M 1956 23 1990 34 11
3 57 F 1947 28 1990 43 15
4 59 M 1931 40 1990 59 19
5 61 M 1940 21 1991 51 30
6 64 M 1953 27 1990 37 10
7 65 M 1924 50 1991 67 17
8 71 M 1942 42 1991 49 7
9 73 M 1946 37 1992 46 9
10 74 M 1954 39 1994 40 1
11 75 M 1978 16 1994 16 <1
12 78 F 1956 12 1991 35 23
13 83 M 1938 47 1993 55 8
14 84 F 1946 30 1991 45 15
15 87 F 1963 15 1991 28 13
16 90 F 1936 56 1993 57 1
17 94 M 1936 56 1994 58 2
18 95 M 1936 30 1990 54 24
19	 . 96 F 1957 24 1990 33 9
20 97 F 1956 17 1990 34 17
21 103 M 1961 -	 17 1991 30 13
22 106 M 1946 32 1991 45 13
23 107 M 1955 16 1991 36 20
24 109 M 1961 19 1990 29 10
Media:	 Media:	 Media:
M/F=2.43	 31	 43.2	 12.3
EB: Enfermedad de Behget
RM: Resonancia Magnética
114
5. Resultados
TABLA 5.4 .- CARACTERÍSTICASÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS 24 PACIENTES
SELECCIONADOS (II). -
N° N° Pac. AO - UG OFT DER PAT ART VAS 1 SNC DIO EPI HLA
1 54 + + -i- + + + + + -
2 56 + - + + - + + - - + B5
3 57 + + - + + + + - - -
4 59 + + - + - + + - + -
5 61 + + - + + + + - + -
64 + - + + - + - - - - B27
7 65 + + + + - + + - - - B27
8 71 + - - + + + + - - - B5
9 73 + + + + - - + - - - B5
10 74 + + - + - - - - + -
11 75 + - + + - - - - - -
12 78 + + - + + - - - - -
13 83 + + - + - + - - -+ -
14 84 + + + + + - - - - -
15 87 + + - + + + - - + -
16 90 + + + + + + - - - - B5
17 94 + - + + - + - - + - B27
18 95 + + - + + + - - - - B5
19 96 + + - + - + + - + - B5
20 97 + + - + - + + - + - B5
21 103 + + + + - + - - - -
22 106 + + - + - + - - + -
23 107 + + - + - + - - - - B5/27
24 109 + + + + + + - - + - B5
	
24+	 19+	 11+	 24+	 10+	 19+	 10+	 0+	 10+	 1+
	%:  100	 79.16 45.83	 100 41.66 79.16 41.66 I 0
	 41.66 4.16
HLA: Antígenos de Histocompatibilidad.
9 B5 (37.5%); 4 B27 (16.66%); (1 B5+B27)
AO: Aftas orales
UG: Ulceras genitales
OFT: Afectación ocular (uveítis)
DER: Lesiones cutáneas
PAT: Patergia
ART: Afectación articular
VAS: Manifestaciones vasculares
SNC: Afectación neurológica
DIO: Manifestaciones digestivas
EPI: Epididimitis
115
5. Resultados
TABLA 5.5 .- CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS 24 PACIENTES
SELECCIONADOS (III): FÁRMACOS RECIBIDOS POR LOS PACIENTES.
-
N° Orden N°
Paciente
EST COL AZA CIC TAL CYA MTX SAL
1 54 + + + +
2 56 +
3 57 + +
4 59 + +
5 61 + + +
6 64 + + +
7 65 + + +
8 71 + + +
9 73 + + + +
10 74 + +
11 75 + +
12 78 +
13 83 + +
14 84 + + +
15 87 +
16 90 + + +
17 94 + + + +
18 95 + + + +
19 96 + + +
20 97 + +
21 103 +
22 106 + +
23 107
24 109 + +
EST: Corticosteroides (Prednisona, dosis bajas: 5-15 mg/día)
COL: Colchicina (1-2 mg/día)
AZA: Azatioprina (100 mg/día)
CIC: Ciclofosfamida (100 mg/día)
TAL: Talidomida (200 mg/día)
CYA: Ciclosporina A (300-400 mg/día)
MTX: Metotrexate (10 mg/día)
SAL: Salazopirina (600 mg/día)
116
5. Resultados
5.23 ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD.
Según los criterios expuestos en el material y métodos consideramos a todos los
pacientes seleccionados en fase intercrítica de la enfermedad, y por tanto con actividad
leve/moderada: grado I (3 pacientes) y grado 11 (21 pacientes).
5.2.4 HALLAZGOS RM Y PESS.-
Las imágenes anormales obtenidas en las diversas resonancias consisten en áreas
de hiperintensidad en T2, que se correlacionan en su mayoría con áreas de hiposetial en
Ti. La localización y número (una, dos o tres o más de tres) se describen en la tabla 5.6
en unión a los resultados de los PESS. Además de las áreas de hiperseñal, no se
encontraron otras alteraciones significativas en los estudios mediante RM
117
5. Resultados
TABLA 5.6.- RESULTADOS DE LOS PESS Y
N° N°
Pac.
PESS
Norm
Alter
V' RM
Norm
Alter
PESS y RM(Areas de hiperseñal -AH- en T2)
1 54 N A RM:AH Mesencefálica (a nivel posterior y periacueductal) y en
Bulbo dcho
(n'AH:2, no puntiformes, no redondeadas).
Fig. 5.1
2 56 A A PESS:
	 Tibiales
	 posts.-	 Prolongación
	 de	 latencias
	 de	 los
potenciales craneales a la estimulación en el lado izdo.
Valores.-
Mediano izdo.- N20: 20.20ms, N13: 13.9ms
Mediano dcho.-N20: 20.00ms, N13: 14.2ms
Tibial post izdo.- N22: 24.00ms, P37: 45.00ms
Tibial post dcho.- N22: 22.8ms, P37: 39.9ms
Compatible
	 con
	 afectación
	 de	 las	 vías	 de	 conducción
somatosensorial
	 dependientes
	 de	 los	 cordones posteriores-
lemnisco medial procedentes del miembro inf. izdo.
RM: Pequeñas AH adyacentes a la comisura blanca anterior
(dAH:>3, puntiformes, redondeadas).
3 57 N N
4 59 A RM: AH subcorticales en sustancia blanca de ambos hemisferios
en centros semioval y oval.
(n'AH >3, puntiformes, redondeadas)
5 61 A RM: Pequeñas AH en sustancia blanca subcortical de ambos
hemisferios.
(VAH>3, mixtas y redondeadas)
Fig. 5.2
6 64 N A RM: AH de localización frontal dcha. en sustancia blanca
subcortical, y corona radiada y núcleo lenticular izdo
(dAH:>3, mixtas en forma y tamaño).
Fig. 5.3
7 65 N A RM: AH en suelo del cuarto ventriculo y en sustancia blanca
supratentorial, fundamentalmente a nivel de la unión cónico-
subcortical y paraventricular
(dAH:>3, mixtas en forma y tamaño).
8 71 N N
9 73 N N
10 74 A A PESS: Afectación de la vía de conducción somatosensorial
dependiente de los cordones posteriores a nivel medular caudal a
la cervical.
Valores.-
118
5. Resultados
Prolongación de los intervalos N22-P37 en ambos lados sin
alteraciones de la configuración o de las latencias absolutas.
RM: AH a nivel de la porción superior del confluente ventricular
en el pie de la segunda circunvolución parietal izda. AH a nivel
del confluente ventricular del lado dcho. sobre la sustancia
blanca paraventricular.
(n'AH:2, puntiformes, redondeadas).
11 75 N N
12 78 A RM: AH 'multiformes en la sustancia blanca subcortical
(dAH:>3, puntiformes, redondeadas).
13 83 N A RM:	 AH subcorticales	 en la	 sustancia blanca	 frontal	 y
periventriculares y en núcleos grises (en particular sobre el
núcleo lenticular dcho)
(dAH:>3, mixtas en forma y tamaño).
Fig. 5.4
14 84 N N
15 87 N
16 90 N
17 94 N N
18 95 A N PESS: Con la estimulación de los nervios medianos se obtienen
potenciales de amplitud y configuración normales pero con
latencias moderadamente prolongadas.
Valores.-
Mediano izdo.- N20: 21.0ms, N13: 14.95ms
Mediano dcho.- N20: 20.25ms, N13: 15ms
Tibial post izdo.- N22: 25.4ms, P37: 44.7ms
Tibial post dcho.- N22: 25.3ms, P37: 44.6ms
Compatible con polineuropatia periférica.
19 96 N A RM: Numerosas AH en la sustancia blanca, de predominio
frontal, subcortical dcho. temporal, centro semioval y oval de la
sustancia blanca
(fAH:>3, mixtas en forma y tamaño).
Fig. 5.5
20 97 N N
21 103 A A PESS: Afectación somatosensorial dependiente de cordones
posteriores a nivel posiblemente del tronco cerebral.
Valores.-
Mediano izdo.- N20: 20.1ms, N13: 12.55ms
Mediano dcho.- N20: 20.3ms, N13: 13.4ms
Tibial post izdo.- N22: 22.3ms, P37: 38.8ms
Tibial post dcho.- N22: 22.4ms, P37: 37.8ms
119
5. Resultados
RM: Al-! en región protuberancial anterior
(dAH:1, no purrtiforme, no redondeada).
Fig. 5.6
22 106 A N PESS: Medianos.- Prolongación de los tiempos de conducción
cervical a corteza.
Valores.-
Mediano izdo.- N20: 21.8ms, N13: 14.8ms
Mediano dcho.- N20: 21.4ms, N13: 14.8ms
Tibial post izdo.- Normales (*)
Tibial post dcho.- Normales
(*)	 Tibial posterior izdo..- Potenciales de baja amplitud, mal
definidos, sin alteraciones valorables de las latencias.
23 107 N
24 109 N A RM: 	 Pequeñas AH a nivel de la comisura parietal de
localización subcortical
(dAH:>3, puntiformes, redondeadas).
PESS.- Potenciales evocados somatosensoriales
RM.- Resonancia magnética
AH.- Area(s) de hipersefial en T2
ms.- milisegtmdos
120
5. Resultados
En algunos trabajos se relaciona la presencia de uveítis como un cierto factor de
protección para la aparición de lesiones neurológicas (101), aunque nosotros no
pudimos demostrarlo en nuestra serie. *De estos pacientes 11 habían tenido uveítis
(45.83%) y de ellos, 6 presentaron algún tipo de alteración en la RM (P=1) (Tabla 5.7).
TABLA 5.7.- RELACIÓN ENTRE PRESENCIA DE UVEÍTIS Y DE
ALTERACIONES EN LA RESONANCIA.-
Odds ratio = 1.40 (0.21 <OR< 9.61)
Lím. de confianza Cornfield al 95% de OR RM +
	 RM-
Riesgo Relativo= 1.18 (0.53 <RR< 2.62)	 Uveítis + 6 5 11
Lím. confianza 95%. Series de Taylor para RR	 Uveítis -
Ignore riesgo relativo si es caso-control. 136 712	 12 24
Chi-Cuadrado/valor-P
NoCorregido: 0.17/ 0.6820457
Mantel-Haenszel: 0.16 /0.6883851
Correcc. Yates: 0.00/1.0000000
Los pacientes fueron distribuidos en dos grupos de edad según fueran mayores o
menores de 45 años, en el momento de hacer la RM, como se indicó en el capítulo de
material y métodos. Ambos grupos se muestran en la tabla 5.8.
121
N" Orden I	 Protocolo I Sexo	 I Mio nacim. I Edad inicio I Año
M/F	 I	 I	 E.B	 RM
Edad
	 I T" evol.E.B I
RM	 I año RM 
5. Resultados
TABLA 5.8 .- GRUPOS DE "MAYORES" Y "MENORES 0 IGUALES" A 45 AÑOS
>45 años
1 54 M 1931 50 1989 58 8
4 59 M 1931 40 1990 59 19
5 61 M 1940 21 1991 51 30
7 65 M 1924 50 1991 67 17
13 83 M 1938 47 1993 55 8
8 71 M 1942 42 1991 49 7
9 73 M 1946 37 1992 46 9
16 90 F 1936 56 1993 57 1
17 94 M 1936 56 1994 58 2
18 95 M 1936 30 1990 54 24
. ( 1-56)	 55.4(46-67)
	 12.5(1-30)
<45 años
2 56 M 1956 23 1990 34 11
6 64 M 1953 27 1990 37 10
10 74 M 1954 39 1994 40 1
12 78 F 1956 12 1991 35 23
19 96 F 1957 24 1990 33 9
21 103 M 1961 17 1991 30 13
24 109 M 1961 19 1990 29 10
3 57 F 1947 28 1990 43 15
11 75 M 1978 16 1994 16 <1
14 84 F 1946 30 1991 45 15
15 87 F 1963 15 1991 28 13
20 97 F 1956 17 1990 34 17
22 106 M 1946 32 1991 45 13
23 107 M 1955 16 1991 36 20
Mff=1.33
	 22.5(12/39)	 34.64(16-45) 12.21(1-23)
122
N° prot.
N° orden
RM +/-
	
.1	 54
	
4	 59
	
5	 61
	
7	 65
	
13	 83
	
8	 71
	
9	 73
	
16	 90
	
17	 94
	
18	 95
5+(50%)
	
2	 56
	
6	 64
	
10	 74
	
12	 78
	
19	 96
	
21	 103
	
24	 109
	
3	 57
	
11	 75
	
14	 84
	
15	 87
	
20	 97
	
22	 106
	
23	 107
7+(50%)
controles
RM +/-
6+(60%)
1+(7.1%)
7+(29%)
Características comunes
sexo M/F Año nac. Edad
RM
>45 años
M 1931 58
M 1931 59
M 1940 51
M 1924 67
M 1938 55
M 1942 49
M 1946 46
F 1936 57
M 1936 58
M 1936 54
<45 años
M 1956 34
M 1953 37
M 1954 40
F 1956 35
F 1957 33
M 1961 30
M 1961 29
F 1947 43
M 1978 16
F 1946 45
F 1963 28
F 1956 34
M 1946 45
M 1955 36
7 F/17 M	 Media:
M/F=2.43	 43.2
5. Resultados
En la tabla siguiente (tabla 5.9) se muestran los resultados obtenidos en la RM
de ambos grupos de pacientes y de sus respectivos controles.
TABLA 5.9 .- RESULTADOS DE LA RM EN CASOS/CONTROLES AGRUPADOS
EN "MENORES" Y "MAYORES" DE 45 AÑOS.-
casos
12+(50%)
En total, 12 pacientes (50%) presentaron alteraciones en la RM.
Si consideramos los mayores de 45 años, de un total de 10 pacientes, 5 (50%)
presentaron algún tipo de alteración en la RM en forma de AH. De sus 10 controles
respectivos, 6 (60%) también tenían en la RM alguna alteración.
123
5. Resultados
Al considerar el grupo de los menores de 45 años vemos que de 14 pacientes, 7
mostraron alteraciones (50%), mientras que de los 14 controles sólo una mujer de 45
años tenía una mínima AH subcortical parietal izda. Estos resultados confirman la
hipótesis de que las AH asintomáticas son mucho más frecuentes en los pacientes con
Enfermedad de Behçet que en la población sana (Chi-cuadrado con la corrección de
Yates 4.38 (P=0.036) y test exacto de Fisher de 2 colas: P=0.017).
Se realizó un estudio estadístico de variables múltiples en busca de alguna
diferencia entre estos pacientes con Enfermedad de Behçet con alteraciones en la RM
pero sin manifestaciones clínicas, tanto entre los dos grupos de mayores y menores de
45 años, como con el grupo de pacientes con Neuro-Behget (29 casos) y con la serie
general de 109 pacientes, pero ninguna de las variables medidas mostró asociación
alguna tanto negativa como positiva como tampoco había sucedido al confrontar los
pacientes con Neuro-Behçet con la serie general.
En la tabla 5.10 podemos ver el número de AH en relación con el número de
pacientes, su clasificación según la edad y el número de controles.
TABLA 5.10 .- CASOS/CONTROLES CON ALTERACIONES EN LA RM:
NÚMERO DE AH (pág. 129).-
N° de AH N° de pacientes (>45 años) (<45 años) N° de controles
1 1 0 1 0
2 2 1 1 1
3 0 0 0 3
>3 9 4 5 3
5
	
7
	
7
En las tablas siguientes (5.11, 5.12 y 5.13) se muestra el cálculo estadistic,o y la
significatividad de la RM alterada en el grupo total de pacientes/controles, el grupo de
mayores de 45 años y el grupo de menores de 45 años, respectivamente.
Como ya se mostró en la tabla 5.10, sólo 7 controles presentaron alguna
alteración en la RM. En todos ellos coincidieron las lesiones, que consistieron en
pequeñas AH localizadas a nivel subcortical parieto-temporal. Es lógico que la
124
5. Resultados
presencia de AH sea mayor en este grupo de controles ya que su aparición aumenta con
la edad, y por eso su presencia es más significativa si consideramos los menores de 45
años, ya que un solo control, de precisamente 45 años, presentó alteraciones en la RM.
TABLA 5.11.-ANÁLISIS DE TABLA SIMPLE: RM ALTERADA EN EL TOTAL DE
LOS PACIENTES.-
Odds ratio = 2.43 (0.64 <OR< 9.54)
Lím. de confianza Cornfield al 95% de OR R M
Riesgo Relativo= 1.71 (0.82 <RR< 3.60)
Lím. confianza 95%. Series de Taylor para RR
Ignore riesgo relativo si es caso-control.
Chi-Cuadrado/valor-P
casos
controles
24
24
12 12
7 17
NoCorregido:2.18/ 0.1400092 19 29 48
Mantel-Haensze: 2.13/ 0.1442067
Correcc. Yates: 1.39/ 0.2377595
TABLA 5.12.-ANÁLISIS DE TABLA SIMPLE: RM ALTERADA EN MAYORES
DE 45 AÑOS.-
Odds ratio = 0.67 (0.08 <OR< 5.51*)
Lím. de confianza Comfield al 95% de OR
*Cornfield no es adecuado. Mejor Límite exacto. >45 años R M
Riesgo Relativo= 0.83 (0.37 <RR< 1.85)
Lím. confianza 95%. Series de Taylor para RR casos 5 5 10
Ignore riesgo relativo si es caso-control. controles 6 4 10
Chi-Cuadrado/ valor-P 11 9 20
NoCorregido: 0.20/ 0.6530951
Mantel-Haenszel: 0.19/ 0.6613241
Correcc. Yates: 0.00/ 1.0000000
Exacto Fisher: Valor-P 1-Cola: 0.5000000
Valor-P 2-Colas : 1.0000000
Un valor esperado es menor de 5.
Se recomienda Test exacto de Fisher.
125
5. Resultados
TABLA 5.13.- ANÁLISIS DE TABLA SIMPLE: RM ALTERADA EN MENORES
DE 45 AÑOS.-
Odds ratio = 13.00 (1.12 <OR< 345.31*)
Um. de confianza Cornfield al 95% de OR <45 años R M
*Cornfield no es adecuado. Mejor Límite exacto. 4-Riesgo Relativo= 7.00 (0.99 <RR< 49.70) casos 7 7 14
Um. confianza 95%. Series de Taylor para RR
Ignore riesgo relativo si es caso-control.
controles 14
-
13
Chi-Cuadrado/valor-P 8 20 28
NoCorregido: 630/0.0120738 (significativo)
Mantel-Haenszel: 6.07/ 0.0137108 (significativo)
Correcc. Yates: 4.38/ 0.0364698 (significativo)
Exacto Fisher: Valor-P 1-Cola: 0.0164251 (significativo)
Valor-P 2-Colas : 0.0173913 (significativo)
Un valor esperado es menor de 5.
Se recomienda Test exacto de Fisher.
-Con respecto a los tratamientos previos, vemos su relación con la presencia de
AH en la tabla 5.14. Vemos que, de los 19 pacientes tratados con esteroides, 11
(57.89%) presentaron AH, sin embargo, de los no tratados con esteroides sólo 1
presentó AH (20%). De 18 tratados con colchicina, 8 (44.44%) presentaron la RM
alterada. De 6 que no recibieron colchicina la presentaron 4 (66.66%). Los pacientes
que recibieron esteroides pero no colchicina presentaron en un 80% la RM alterada (4
de 5), pero de los que recibieron colchicina pero no esteroides sólo el 25% tuvo
alteraciones en la RM (1 de 4), sin embargo, los que recibieron ambos tratamientos
presentaron AH en un 58.33% (7 de 12). El 50% de los pacientes que recibieron
azatioprina presentaron alguna alteración (4 de 8), y 2 de los 7 pacientes que recibieron
talidomida también lo hicieron (28%).
126
5. Resultados
TABLA 5.14.- TRATAMIENTOS Y PRESENCIA DE AH.
I Tratamiento
	 1 N° 1 RM+(%) 1
ESTEROIDES 19 11 (57.89) P<0.3167702
NO ESTEROIDES 5 1 (20)
COLCHICINA. 18 8 (44.44) P<0.6404054
NO COLCHICINA 6 4 (66.66)
ESTEROIDES SIN COLCHICINA 5 4 (80)
ESTEROIDES + COLCHICINA 12 7 (58.33)
COLCHICINA SIN ESTEROIDES 4 1 (25)
AZATIOPRINA 8 4 (50)
CICLOFOSFAMIDA 1
TALIDOMIDA 7 2(28)
TABLA 5.15.-TABLA DE PACIENTES CON Y SIN ESTEROIDES:
R M
Odds ratio = 5.50 (0.41 <OR< 157.57*)
Lím. de confianza Cornfield al 95% de OR	 Esteroides 1911 8
Cornfield no es adecuado. Mejor Límite exacto. No
Riesgo Relativo= 2.89 (0.48 <RR< 17.42) esteroides
51 4
Lím. confianza 95%. Series de Taylor para RR
Ignore riesgo relativo si es caso-control. 12	 12 24
Chi-Cuadrado/valor-P
NoCorregido: .27 /0.1315868
Mantel-Haenszel: 2.18 /0.1399101
Correcc. Yates: 1.01/0.3147768
Exacto Fisher: Valor-P 1-Cola: 0.1583851
Valor-? 2-Colas : 0.3167702
Un valor esperado es menor de 5.
Se recomienda Test exacto de Fisher. .
127
5. Resultados
TABLA 5.16.- PACIENTES CON Y SIN COLCHICINA:
Odds ratio = 0.40 (0.04 <OR< 3.72*)
Lím. de confianza Cornfield al 95% de OR R M
*Comfield no es adecuado. Mejor Límite exacto.
Riesgo Relativo= 0.67 (0.31 <RR< 1.43) Colchicin 8 10 18
Lím. confianza 95%. Series de Taylor para RR
Ignore riesgo relativo si es caso-control.
No
colchicin
4 2 6
Chi-Cuadrado /valor-P 12 12 24
NoCorregido: 0.89/ 0.3457786
Mantel-Haenszel: 0.85/0.3560290
Correcc. Yates: 0.22/ 0.6373519
Exacto Fisher: Valor-P 1-Cola: 0.3202027
Valor-P 2-Colas : 0.6404054
Un valor esperado es menor de 5.
Se recomienda Test exacto de Fisher.
Con estos datos vemos que no obtenemos ningún valor estadístico significativo
que otorgue algún papel favorecedor o protector del desarrollo de AH a los tratamientos
revisados. El número de pacientes es escaso para obtener conclusiones. Si atendemos
sólo a los valores porcentuales vemos que los esteroides se relacionan con la presencia
de AH mientras que la colchicina sola y la talidomida tendrían un papel protector. Si
comparamos los pacientes que tomaron esteroides sin colchicina vemos que tuvieron
AH en un 80%, y que este porcentaje disminuye al 58.33% cuando se utilizó colchicina
con los esteroides (tablas 5.14, 5.15 y 5.16).
En cuanto a la relación entre la presencia de AH y la duración de la
enfermedad lo analizamos en los pacientes del grupo de menos de 45 años sin llegar a
ninguna conclusión significativa ya que el tiempo de evolución de la enfermedad fue
similar tanto en los que presentaron AH como en los que no, con unos valores medios
de 11 años (intervalo 1 a 23) para el grupo con alteraciones y de 13.42 años (intervalo
<1 a 20) para los pacientes con RM normal.
Tan sólo 5 pacientes tuvieron alguna alteración en los PESS. Sólo uno de ellos
era mayor de 45 años. Los controles no mostraron ninguna alteración.
128
5. Resultados
El resultado de los PESS alterados se mostró en la tabla 5.6:
1. Paciente 56 (RM >3 AH).-Tibiales posteriores.- Prolongación de
latencias de los potenciales craneales a la estimulación en el lado
izdo. Compatible con afectación de las vías de conducción
somatosensorial dependientes de los cordones posteriores-lemnisco
medial procedentes del miembro inf. izdo
2. Paciente 74 (RM: 2 AH).- Afectación de la vía de conducción
somatosensorial dependiente de los cordones posteriores a nivel
medular caudal a la cervical.
3. Paciente 95 (>45 años) (RM normal).-Con la estimulación de los
nervios medianos se obtienen potenciales de amplitud y
configuración normales -pero con latencias moderadamente
prolongadas. En vista de estas latencias se realizó estudio de
conducción nerviosa periférica que mostró lentificación de la
conducción de ambos miembros inferiores y prolongación de las
latencias, y baja amplitud de los reflejos en ambos lados, compatible
con polineuropatía.
4. Paciente 103 (RM: 1 AH).- Afectación somatosensorial dependiente
de cordones posteriores a nivel posiblemente del tronco cerebral.
5. Paciente 106 (RM normal).- Medianos.- Prolongación de los tiempos
de conducción cervical a corteza. Tibial posterior izdo..- Potenciales
de baja amplitud, mal definidos, sin alteraciones valorables de las
latencias. Resultados compatibles con afectación bilateral de la
conducción somatosensorial.
Los resultados del estudio neurofisiológico son poco valorables por el escaso
número de pacientes que presentaron alteraciones, en cualquier caso, como los estudios
de los controles fueron todos normales sí tenemos valor estadístico. Así, el 20.8% de los
pacientes (5 de 24) presentaron alguna alteración (P<0.05/Fisher 2 colas). El análisis
129
PE SS
2419
10 24
43 48
casos
	 5
controles o
5
5. Resultados
dividiendo los pacientes en mayores y menores de 45 años pierde significatividad (P=1
y P<0.1 respectivamente/Fisher 2 colas) (Tablas 5.17, 5.18, 5.19, 5.20, y 5.21)). Las
proporciones de PESS positivos es de 0.26 en la muestra completa, 0.11 en los menores
de 45 años y 0.4 en los mayores de 45 años. La presencia de PESS positivos no aumenta
con la edad en la población control, mientras que es mayor y aumenta con la edad para
el grupo con Behçet. La no significatividad para ambos grupos de edad se debe
fundamentalmente al menor tamaño de éstos (20 y 28), frente a 48 en la muestra total,
ya que las diferencias entre proporciones no son grandes.
TABLA 5.17 .- CASOS CON PESS ALTERADOS.-
N° de pacientes <45 >45
RM normal 2 1 1
RM alterada
N°AH.- 1 1 1 0
2 1 1 0
3 0 0 0
>3 1 1 0
5
	
4
TABLA 5.18.- ANÁLISIS DE TABLA SIMPLE.- CASOS/CONTROLES CON PESS
ALTERADOS.-
Odds ratio = Indefinido
Lím. de confianza Cornfield al 95% de OR
*Cornfield no es adecuado. Mejor Límite exacto.
Ignore riesgo relativo si es caso-control.
Chi-Cuadrado/ valor-P
NoCorregido: 5.58 / 0.0181523 (significativo)
Mantel-Haenszel: 5.47 / 0.0193998 (significativo)
Correcc. Yates: 3.57 / 0.0587582
Exacto Fisher: Valor-P 1-Cola: 0.0248227 (significativo)
Valor-P 2-Colas : 0.0496454 (significativo)
Un valor esperado es menor de 5.
Se recomienda Test exacto de Fisher.
130
>45 años	 PE SS
109
10 10
19 20
casos
	 1
controles o
1
5. Resultados
TABLA 5.19-. ANÁLISIS DE TABLA SIMPLE.- CASOS/CONTROLES CON PESS
ALTERADOS MAYORES DE 45 AÑOS.-
Odds ratio = Indefinido
Lím. de confianza Comfield al 95% de OR
*Comfield no es adecuado. Mejór Límite exacto.
Ignore riesgo relativo si es caso-control.
Chi-Cuadrado/ valor-P
NoCorregido: 1.05/ 0.3049018
Mantel-Haensze1:1.00/ 0.3173105
Correcc. Yates: 0.00 /1.0000000
Exacto Fisher: Valor-P 1-Cola: 0.5000000
Valor-P 2-Colas : 1.0000000
Un valor esperado es menor de 5.
Se recomienda Test exacto de Fisher.
TABLA 5.20.-ANÁLISIS DE TABLA SIMPLE.- CASOS/CONTROLES CON PESS
ALTERADOS MENORES DE 45 AÑOS.-
Odds ratio = Indefinido
Lím. de confianza Comfield al 95% de OR
*Comfield no es adecuado. Mejor Límite exacto. <45 años PE SS
Ignore riesgo relativo si es caso-control.
Chi-Cuadrado valor-P casos 4 10 14
NoCorregido: 4.67/ 0.0307536 (significativo) controles 14 14
Mantel-Haensze1:4.50/ 0.0338949 (significativo)
Correcc. Yates: 2.63/ 0.1051925
4 24 28
Exacto Fisher: Valor-P 1-Cola: 0.0488889 (significativo)
Valor-P 2-Colas : 0.0977778
Un valor esperado es menor de 5.
Se recomienda Test exacto de Fisher.
131
5. Resultados
TABLA 5.21.-ANÁLISIS DE TABLA SIMPLE: CASOS/CONTROLES CON
PRUEBAS POSITIVAS O NEGATIVAS PARA RM Y PESS CONJUNTAS.-
Odds ratio = Indefinido
Lím. de confianza Cornfield al 95% de OR PESS RM
*Cornfield no es adecuado. Mejor Límite exacto. ++Ignore riesgo relativo si es caso-control.
3 12Chi-Cuadrado/valor-P 	 casos 15
NoC,orregido .75 /0.0527531
	
controles 17 17
Mantel-Haenszel: 3.63/ 0.0565942 3	 29 32
Correcc. Yates: 1.77/ 0.1837588
Exacto Fisher: Valor-P 1-Cola: 0.0917339
Valor-P 2-Colas : 0.0917339
Un valor esperado es menor de 5.
Se recomienda Test exacto de Fisher.
En cuanto a los hallazgos, uno de los pacientes, de 54 años, presentaba una
polineuropatía subclínica que se puede relacionar con la afectación del SNPeriférico por
su enfermedad de base, aunque no se puede negar su posible origen idiopático. Los
otros cuatro pacientes tenían prolongadas las latencias con resultados de afectación de
las vías de conducción somatosensorial dependientes de los cordones posteriores,
lemnisco medial, cervical caudal, tronco cerebral y vías somatosensoriales bilaterales
respectivamente. Y muy probablemente relacionados con lesiones subclínicas del SNC
causadas por la Enfermedad de Behçet.
De los tres pacientes que presentaban AH en la RM únicamente en uno se podía
establecer una relación entre los hallazgos de RM y PESS (paciente n° 21 de la tabla
5.6).
132
5. Resultados
5.3 RESULTADOS DEL ESTUDIO LONGITUDINAL (C. EXPLORACIÓN
MEDIANTE RM ENCEFÁLICA DE LOS PACIENTES CON HALLAZGOS EN
EL ESTUDIO TRANSVERSAL). -
La aparición de alteraciones en las RM de estos pacientes nos obligó a realizar
un seguimiento de estos hallazgos. El tiempo medio de seguimiento fue de 4 años
(±3.5).
6.2.1 SELECCIÓN DE PACIENTES
En esta segunda parte del estudio fueron incluidos los 12 pacientes con
alteraciones en la primera resonancia. Se hizo un seguimiento clínico, analítico y
finalmente una segunda resonancia como quedó explicado en el capítulo de Material y
Métodos.
6.2.2 CARACTERÍSTICAS: TIEMPO DE ESTUDIO DE LA SEGUNDA RIVI
Las características de los pacientes con su tratamiento previo y tratamiento
posterior a la primera RM se exponen en la tabla 5.22.
133
5. Resultados
TABLA 5.22 .- RESULTADOS DE LA la Y LA 2a
 RM CON TRATAMIENTOS Y
EDADES.-
N° orden/
N° pac.
sexo
M/F
Primera
RM +1-
Tratamientos
previo
Edad
la RM
Tratamiento Segunda
RM +1-
Tiempo
entre 1a y 2a
RM
>45 años
1/54 predn isona,
colchicina,
talidomida
58 prednisona,
ciclosporina
12 meses
4/59 prednisona,
colchicina
59 Prednisona + (igual) 50m
5/61 1n4 prednisona,
colchicina,
azatioprina
51 (reus6) + (peor) 50m
7/65 prednisona,
colchicina,
azatioprina
67 Prednisona + (igual) 55m
13/83 prednisona,
colchicina
55 Prednisona + (igual) 56m
<45 años
2/56 + (p.s.) prednisona 34 colchicina 57m
6/64 prednisona,
azatioprina,
ciclosporina
37 (reusó) + (igual) 57m
10/74 prednisona,
salazopirina
40 (reusó) + (igual) 18m
12/78 + (p.s.) colchicina 35 colchicina 54 m
19/96 prednisona,
azatioprina,
ciclosporina
33 colchicina + (igual) 58 m
21/103 prednisona 30 prednisona
ocasional
+ (igual) 36m
24/109 + (p.s.) prednisona,
colchicina,
talidomida
29 ciclosporina 58 m
10M	 8 pos +	 media:
/2F	 (1 peor)	 46.75
M/F:
	 4 neg -	 (12-58)
5	 (normal) meses
134
5. Resultados
5.3.3 HALLAZGOS RM Y CORRELACIÓN CON LOS TRATAMIENTOS.-
Los 12 pacientes habían recibido diversos tratamientos en su evolución como se
muestra en la tabla anterior, pero en el momento de hacer la primera RM sólo 2
pacientes estaban con Ciclosporina, uno de ellos asociada a dosis bajas de esteroides, y
cuatro con Prednisona a dosis bajas, uno de ellos de forma ocasional. De los otros
pacientes uno recibía colchicina y se le propuso que continuara, y a los otros pacientes
se les propuso realizar tratamiento con Colchicina, 2 aceptaron y 3 rehusaron, por lo que
no recibieron ningún tratamiento especial durante esta segunda parte del estudio.
De los 12 pacientes, en 4 (33.33%) se observó la desaparición de las lesiones,
dos habían recibido Colchicina, uno Ciclosporina y el otro Ciclosporina y Prednisona a
dosis bajas. Siete pacientes (58.33%) mostraron las mismas alteraciones que en la RM
previa y sólo un paciente empeoró (8.33%). De estos 7 pacientes, 4 utilizaron
prednisona a dosis bajas como venían haciendo antes de la primera RM, uno de ellos
recibió Colchicina y dos rehusaron hacer ningún tratamiento. El paciente que presentó
un aumento del número de AH también había rehusado recibir tratamiento, si bien
ninguno de estos pacientes presentó clínica neurológica. Este último paciente pertenecía
al grupo de mayores de 45 años y la segunda RM se realizó a los 55 años de edad.
135
-ALEJO
-UG-94
18.39
-N 2
HOSP. J.CANALEJO
16-AUG-94
18:39
SCAN 2
tr-
4
e
4
e
L W 1645
L 601
PHILIPS GYROSCAN T5
RODRIGUEZ DIAZ.DAVID
N 3515 M
20-DEC-1931
TRANSVERSAL
*T2/12
FC
SCT1ME 7:38
285*256
NSA 1	 SE/'l
TR SE use
TE 90 2/ 2
FOV 238
THK 2.8/ 0.7
SLICE 2/ 12
POST 	
-7.4
CAUD -42.6
1645
681
	 ANGLE LR -3
T5	 C.REUMATOLOXIA
RODRIGUEZ
8 N 3515
28-DEC-Ve
TRANSVERSA
*T2/12
FC
SCTIME 7:
2854256
NSA 1 S
TR SE 21
TE SO 2/
FOV
THK 7.0' O
SLICE 3/
POST 	 -6.
CAUD -34.
ANGLE LR
C.REUMATOLJ
ANGLE LR -6
ANGLE IR -
PHILIPS GYROSCAN T5
HOSP. J.CANALEJO
85-SEP-95
17:43
SCAN 2
SEWAS AUZAS.F.
* F;A5 M
16--1940
TRANSVEPSAL
4.T2/12
FC
SCTIME 2:38
205*256
NSA 1 SE'M
TR SE 2190
TE 90 2/ 2
OZ 31
3S 1.1
Z USN
9SZ*6CI
314113S FOV	 258THK 2.e, 0.7
SLICE 14' 17
AN7	 9 1
CRAN	 18.1
FOV 250
THK 2.0/ 0.2
SLICE 13/ 12
ANT	 8.3
CRAN	 10.4
ANGLE LR -6
A3AWS*
1119VS
-10N-9I
1100 m *
L W 1302
L 392 ANGLE LR -6
5. Resultados
5.4 FIGURAS. -
Fig. 5.1.- RM/T2 (paciente 54).- Area de hipersefial en Bulbo dcho.
Fig. 5.2.- RM/T2 (paciente 61).- Areas de hipersetial en sustancia blanca subcortical de
ambos hemisferios
136
MAG:1.1 x e -0.65cm
WW318 W1_ +196
-e.see. P F mnG:1.1 x -0.6
WW:72 jl+1
00:01596 NP 1 19
I 
02.09:e1 NC c
-13.6mm
-27.6mm
-6.0mm
.1›.
g-zzz:
5.0mm
e 'elSZ:7Nee
	
SEGUNDO DOM INGUEZ AR 52; MA H 	 1990,11/23 12:37:49
19.4m9mm
-b.Cmm
01.04;01
5. Resultados
Fig. 5.3.- RM/T2 (paciente 64).- Areas de hipersefial en sustancia blanca subcortical
Fig. 5.4.- RM/T2 (paciente 83).- Areas de hiperseñal en sustancia blanca subcortical y
periventricular en núcleos grises y núcleo lenticular dcho.
137
00:01753 NR 1112
02.11:02 NO C
+33.3mm
-9.7mm
-8.0mm
AX
LR+16'
AP 00'
5.0mm
ANGELES LOZANO YANEZ 33: F
AH	 1990/12/11 10:43:23
mAG:I.3
WW15€
00:01753 NR 1112
02.13:01 NO C
+46.7mm -
-13.5mm
-8.0mm
AX
LA+ _..101111111e...
8: 0175.3 roe
02.13:02
-4s.7
13. 5mm
-3.0m.
ANGELES Lozeto YANEZ 33; F
AH
	
1990/12/11 10:43:23
MAG:1.3 " +0.10c. v . -1.12cmID IT	 'T
/	 Q SF. RF.FWW132 WL+67
e euea Np 1444
I
e_ 022rje NO C.
-0.3mm
-8.0mm
AXLR+17*AP 00"5.0mm
01.04:01
00:02268 >A 144402.06:01 NO C
-0.8mm
-4.4mm
-8.0mm
AX
Lepir
5. Resultados
Fig. 5.5.- RM/T2 (paciente 96).- Areas de hiperseñal en sustancia blanca de predominio
frontal, subcortical dcho.
Fig. 5.6.- RMiT2 (paciente 103).- Area de hiperserial en región protuberancial anterior.
138

6. Discusión
6. DISCUSIÓN.-
6.1 LA ENFERMEDAD DE BEIKET EN GALICIA: REVISIÓN DE 109
CASOS (ESTUDIO PRELIMINAR -A-).-
La Enfermedad de Behçet es un proceso heterogéneo, multisistémico, de
naturaleza desconocida, de distribución mundial con preferencia por los países del
Mediterráneo Oriental y Japón, que se caracteriza por la asociación de una triada de
signos considerada clásica: aftas orales, úlceras genitales y uveítis, de carácter
recidivante, la cual puede acompañarse de fenómenos fiebíticos, lesiones cutáneas,
artritis, y afección del Sistema Nervioso Central, Aparato Digestivo y árbol Arterial, y
cuya base etiopatogénica parece el resultado de una vasculitis con afinidad por capilares
y vénulas.
De una revisión de las series más importantes sobre Enfermedad de Behget
publicadas en España (21,222-233) obtuvimos la frecuencia de las principales
manifestaciones clínicas (Tabla 6.1).Podríamos decir que el paciente tipo español con
Enfermedad de Behçet tiene un perfil clínico similar al descrito en el resto del mundo, si
bien sufre una menor incidencia del test de patergia y del HLA B5 que los pacientes
turcos, y menor incidencia de ceguera y gastro-enteropatía que en Japón (5,6) (Tabla
6.2).
Además, en artículos de uno o dos casos se encuentran formas especiales de la
enfermedad. Podríamos destacar 2 casos de Amiloidosis, 3 casos pediátricos, 1 de
Aneurisma Axilar y 1 de Infarto Agudo de Miocardio como primera manifestación
(234-240).
140
6. Discusión
TABLA 6.1. FRECUENCIA DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS EN LAS
SERIES ESPAÑOLAS, Y EN GALICIA (SERIE DE 109 PACIENTES).
Aftas orales 100% 100%
Ulceras genitales 80% 67%
Manifestaciones oculares 63% 41.3%
Lesiones cutáneas (incluye Enodoso) 71% 93.6%
Test de patergia 40% 45%
Artritis 60% 70.6%
Lesiones vasculares (arteriales y venosas) 35% 32.1%
Manifestaciones digestivas 31% 26.6%
Manifestaciones neurológicas 31% 26.6%
Tabla 6.2.- Frecuencia de las manifestaciones clínicas en la Enfermedad de Behçet
(tomado de Rheumatology by Klippel and Dieppe 6.20 Fig. 6.20.3).
Manifestación Frecuencia
Aftas orales 97-99% (100% con criterios GIEEB)
Lesiones cutáneas
-	 Foliculitis
-	 Eritema nodoso
-	 Patergia
e- 80%
e 50%
e 60% (Países mediterráneos y Japón)
Úlceras genitales e 80%
Artritis 40-50%
Tromboflebitis superficial 25%
Trombosis venosa profunda e 5%
Oclusiones arteriales/Aneurismas e 4%
Afectación del SNC e 5%
Epididimitis e 5%
Afectación Gastrointestinal El 30% (Japón)
141
6. Discusión
6.1.1 Epidemiología. -
La mayoría de los casos de Enfermedad de Behçet han sido descritos en países
del Mediterráneo Oriental y en Japón, sin embargo en los últimos años se han publicado
casos de múltiples procedencias y se puede decir que la tiene una distribución mundial
(Tabla 6.3).
Tabla 6.3.- Características epidemiológicas de la Enfermedad de Behçet (Tomado de
Rheumatology by Klippel and Dieppe 6.20 Fig. 6.20.1).
Edad media de comienzo 20-35 años (muy raro en niños)
Distribución por sexo (Hombre:Mujer) 1:1
(Los hombres tienen manifestaciones más
graves)
Prevalencia (/100.000 habitantes) 10-15 en Japón
(basado en casos registrados)
80-300 en Turquía
(según 2 estudios poblacionales)
Incidencia anual Desconocida
Geografía Ampliamente reconocida en países
mediterráneos y del Lejano Oriente, muy
rara en el Norte de Europa y en las
Américas.
Asociación genética HLA-B51
Riesgo Relativo (RR) RR: 5-10
(para casos estudiados en hospitales)
Los datos sobre prevalencia varían enormemente (tabla 6.4) (5,28,295-298) si
bien las cifras más altas corresponden a Turquía y Japón. Al norte de este último, en el
distrito de Hokkaido, se encontró una prevalencia de 1/7.500 habitantes (295) que
corresponde a 13,3/100.000. Es una cifra elevada que sin embargo contrasta con la
desmesurada prevalencia que encuentra Yourdakul en la población rural turca de
19/5.131 (378/100.000). La prevalencia señalada previamente para la Enfermedad de
142
6. Discusión
Behçet en Turquía estudiada en 9 aldeas próximas a Estambul era de 80/100.000 (296).
En la comunidad gallega estudiamos de forma descriptiva la incidencia y
prevalencia de la Enfermedad de Behçet en el área del hospital Juan Canalejo (500.000
habitantes) en A Coruña entre los años 1978 y 1990. Seleccionamos 28 pacientes y
excluimos los que no pertenecían a la zona de influencia. Los 28 pacientes (22 varones,
78,6%) tenían una edad en el momento del diagnóstico de 45,59 (+/- 10,46) años. La
Tasa de Incidencia Anual fue 0,53/100.000 para los varones, y 0,32/100.000 para
ambos sexos, y la Prevalencia calculada fue de 5,6/100.000 habitantes (28).
 Véanse las
tablas 6.5 y 6.6.
TABLA 6.4.- PREVALENCIA DE LA ENFERMEDAD DE BEHÇET.-
Area geográfica 	 Prevalencia(por 100.000)
Japón	 10
Hokkaido(Japón) 	 13.3
Olmted(Minnesota)
	 4
Worcester(Massachusetts)
	 5
Yorkshire(helaterra) 	 0.64
Galicia
	 5.6
143
6. Discusión
TABLA 6.5.- TASA DE INCIDENCIA DE LA ENFERMEDAD DE BEHÇET POR
100.000 HABITANTES EN EL ÁREA SANITARIA DE LA CORUÑA, DURANTE
EL PERÍODO 1978-1990.
Edad 1978-1982 1983-1987 1988-1990 Total
20-29 0(0) 2(0.25) 1(0.21) 3(0.14)
30-39 2(0.27) 5(0.68) 1(0.23) 8(0.42)
40-49 1(0.15) 3(0.46) 4(1.02) 8(0.47)
50-59 2(0.15) 5(0.73) 0(0) 7(0.39)
60-69 0(0) 2(0.39) 0(0) 2(0.15)
Total 5(0.15) 17(0.50) 6(0.29) 28(0.32)
TABLA 6.6.-. TASA DE INCIDENCIA DE LA ENFERMEDAD DE BEHÇET POR
100.000 HABITANTES EN EL ÁREA SANITARIA DE LA CORUÑA, DURANTE
EL PERÍODO 1978-1990 (VARONES).
Edad 1978-1982 1983-1987 1988-1990 Total
20-29 0(0) 2(051) 1(0.42) 3(0.29)
30-39 2(0.56) 5(1.4) 1(0.47) 8(0.86)
40-49 0(0) 2(0.64) 3(1.61) 5(0.62)
50-59 1(0.32) 4(1.26) 0(0) 5(0.61)
60-69 0(0) 1(0.45) 0(0) 1(0.17)
Total 3(0.19) 14(0.87) 5(0.52) 22(0.53)
La mayoría de los estudios han demostrado la afmidad de la Enfermedad de
Behget con los varones de mediana edad. El inicio de la enfermedad suele acontecer en
la tercera década de la vida (rango entre 24,7 y 35,2 años) y la relación varón/hembra se
sitúa alrededor de 2,3/1 (6). Sólo en algunas series de Gran Bretaña y Estados Unidos se
144
6. Discusión
invierte el cociente, con una relación varón/hembra de 0,6/1 (299). En nuestra serie la
relación fue de 3,67 varones por cada mujer (28). Si bien en la serie actual de 109
pacientes de Galicia, la diferencia a disminuido a 1.7.
Entre las variables epidemiológicas que se han puesto en relación con la
enfermedad, tales como número de hermanos, orden de nacimiento, antecedentes de
amigdalectomía, amigdalitis, aftosis y catarros en la infancia, viajes a países endémicos
e inicio precoz de contacto sexual estudiados por Cooper (56) no encontramos ningún
dato significativo en nuestra serie, sólo 5 pacientes habían sido tonsilectomizados y el
77% de los enfermos pertenecían a una familia con más de 2 hijos y sólo el 18% a una
con más de 7 hijos. En Japón se trató de relacionar la Enfermedad de Behçet con
condiciones de pobreza; el aumento del nivel de vida explicaría el aplanamiento de
frecuencia de nuevos casos en los últimos años (300).
En cuanto a la relación entre la edad de inicio de la enfermedad, el sexo y la
evolución de aquella, Yazici (57) llegó a la conclusión de que el pronóstico empeora
cuanto más precoz es la enfermedad y que los varones tienen mayor tendencia a
desarrollar enfermedad ocular grave, mientras que las mujeres desarrollan Eritema
Nodoso con mayor frecuencia. Nuestros datos concuerdan con una mayor incidencia de
afectación ocular, articular y neurológica en los varones, especialmente en edades
tempranas de inicio de la enfermedad. La diferencia en el eritema nodoso, aunque es
más frecuente en mujeres es de poca importancia.
6.1.2 Etiología y Patogenia.-
La Enfermedad de Behçet sigue ocultando su origen. Las hipótesis han variado
desde la etiología vírica propuesta por el mismo Behçet hasta las más recientes que
tratan de implicar tanto a virus (Herpes) como a bacterias (Estreptococo). Las distintas
145
6. Discusión
teorías patogénicas han provocado la clasificación alternante de la enfermedad dentro
de los "síndromes intermitentes", las espóndiloartritis, las enfermedades autoinmunes y
las vasculitis. Revisaremos a continuación los datos más característicos (26).
Factores genéticos.- Desde 1972 han sido numerosos los estudios que han
confirmado la asociación del antígeno de histocompatibilidad (HLA) B5 y su porción
B51 con la Enfermedad de Behget (59). Esta asociación se produce sobre todo en los
países donde hay mayor incidencia de la enfermedad y donde la población sana es
portadora de este marcador genético con mayor frecuencia (60). Esta asociación ha sido
demostrada en varios países del área mediterránea, entre ellos España e Italia (19,301)
pero no en los países anglosajones (61,302). En un estudio italo-japonés se encontró una
asociación del haplotipo FILA B51,DR52 en ambas poblaciones y una asociación
negativa con los FILA DR1 y DQ1 (301).
Los intentos para correlacionar los marcadores FILA con las manifestaciones de
la enfermedad parecen indicar una mayor gravedad de la enfermedad ocular en los
portadores del B5 (303) aunque esta observación no es constante (304).
Se han descrito casos familiares de Enfermedad de Behçet pero no se ha
demostrado su transmisión genética (305,306).
Virus.- Hay algunas evidencias indirectas de infección vírica en la EB. Los
linfocitos de los pacientes con Enfermedad de Behget no permiten la replicación del
virus del Herpes Simple en cultivos, con una diferencia significativamente mayor con
respecto a los controles sanos (307) y parte del genoma del virus se transcribe a los
monocitos de sangre periférica de los pacientes con predominio ocular y articular (308).
En otros estudios se encontró un aumento significativo de la frecuencia del DNA del
herpes simple en análisis de sangre completa de pacientes con Enfermedad de Behçet
con respecto a un grupo de pacientes con artritis reumatoide, aunque no era constante
146
6. Discusión
(309). En estudios más recientes se apreció que los títulos de anticuerpos IgG contra el
virus del herpes simple tipo I es alto en estos pacientes y algunos de ellos presentan
genomas de este virus (310). Por último, el efecto de la timidina se encontró
significativamente disminuido en la presencia del virus herpes simple tipo I y células
CD4 de pacientes con Enfermedad de Behçet (311).
Bacterias.- Se ha comprobado la existencia de un antígeno estreptocócico
persistente en el plasma de pacientes con enfermedad ocular (312) y más recientemente
la exacerbación de la enfermedad en pacientes con procesos dentales concomitantes
(313). Además, estos pacientes tienen hipersensibilidad cutánea a los antígenos
estreptocócicos que incluso pueden inducir manifestaciones sistémicas (314). Este y
otros recientes trabajos son revisados con énfasis en un reciente número de Current
Opinion in Rheumatology (315).
Inmunidad Humoral y Celular.- En la tabla 6.7 se resumen las principales
alteraciones inmunitarias halladas en la Enfermedad de Behçet que han sido
comentadas de forma amplia recientemente (26).
147
6. Discusión
TABLA 3.5. ALTERACIONES INMUNOLÓGICAS EN LA ENFERMEDAD DE
BEHÇET.
Inmunidad humoral
• Disminución del número de linfocitos B inactivados en la EB activa (316)
• Aumento del númerode linfocitos B diferenciados secretores de inmunoglobulinas y activación policlonal
con aumento de IgA, IgM e IgG (316-318)
• Presencia de minmunocomplejos circulantes en la EB activa (319,320)
• Aumento en la quimiotaxis de los neutrófilos (68)
• Ausencia de anticuerpos antinucleares (321)
• Presencia de autoanticuerpos contra : mucosa oral (322), mucosa oral fetal por hemaglutinación (323),
citoplasma por inmunofluorescencia indirecta con células de esófago de cadáver humano (318),
cardiolipina (324).
Inmunidad celular
• Respuesta normal a los test cutáneos (inmunidad celular in vivo no disminuida) (325)
• Disminución del cultivo mixto de linfocitos y disminución de la respuesta mixta de linfocitos a células B
autólogas (326)
• Disminución del número total de linfocitos T periféricos y disminución de la relación cooperador/supresor
(327)
• Disminución de la actividad NK (natural killer) (310)
148
6. Discusión
La posibilidad de que la Enfermedad de Behçet sea una enfermedad autoinmune
debe barajarse con prudencia como hace Yazici en la tabla 6.8 (250).
TABLA 6.8. AUTOINMUNIDAD EN LA PATOGENIA DE LA EB.
A favor.-
• Anticuerpos antimucosa oral
• Complejos inmunes circulantes
• Subgrupos T y exacerbación de la enfermedad
• Función celular B anormal
• Insensibilidad de la Interleuquina 2
En contra.-
• Enfermedad más grave en varones
• Ausencia de asociación con otras enfermedades (sobre todo con el Síndrome de Sjögren)
• Mala respuesta a esteroides
• Escasez de anticuerpos
Los estudios histopatológicos apoyan la existencia de un mecanismo
inmunológico mediado por células. Los infiltrados están constituidos principalmente
por linfocitos T cooperadores y macrófagos en asociación con células NK (natural
killer), lo cual sugiere la participación tanto de la inmunidad celular como de la
humoral. Se ha postulado que en respuesta al aumento del número de células T
infiltrantes, células plasmáticas y neutrófilos, en asociación con inmunocomplejos
circulantes, se precipita una reacción de hipersensibilidad tipo III (328,329).
La alteración celular que quizá caracteriza la Enfermedad de Behçet es el
aumento en la migración de los neutrófilos, demostrada in vivo recientemente (330).
Los neutrófilos serían para Jorizzo et al (68) las células predominantes en las lesiones
iniciales de la Enfermedad de Behçet y parte importante de su teoría patogénica que
denomina "vasculitis pustular". En ella reune las alteraciones hasta ahora citadas:
presencia de Irununocomplejos circulantes, aumento de la migración de los neutrófilos,
149
6. Discusión
depósito de complemento e inmunoglobulinas y una histología vascular con infiltración
neutrofflica inicial. Este mecanismo patogénico es más evidente en las lesiones
mucocutáneas pero puede explicar también las lesiones oculares y viscerales de la
enfermedad (331).
Alteraciones hematológicas.- No se ha encontrado una alteración de la
coagulación específica de las manifestaciones vasculares de la EB. La disminución de
la fibrinolisis, el aumento de actividad de los inhibidores del plasminógeno y la
plasmina o la disminución de los activadores del plasminógeno son inconstantes
(229,313).
La presencia de anticuerpos anticardiolipina está documentada, pero su relación
con la patología vascular, especialmente retiniana, ha sido motivo de controversia
(324). Se puede considerar más documentada la posibilidad de que las células
endoteliales sean dañadas por los neutrófilos, cuya actividad está aumentada, con el
consiguiente incremento en la liberación de radicales superóxido que unidos a la
producción de anticuerpos anticardiolipina desempeñen un papel importante en el daño
vascular (244,332). En nuestros pacientes el estudio de coagulación fue siempre normal,
y en los pacientes en que se hizo una búsqueda especial de anticoagulante circulante,
serolúes y anticuerpos anticardiolipina por manifestaciones vasculares o neurológicas,
el resultado fue siempre negativo.
Otros.- Entre otras causas que se han puesto en relación con la Enfermedad de
Behget están: los compuestos organofosforados, organoclorados y cobre inorgánico, la
ingesta de nueces, las lipoproteínas, factores hormonales, virus de la hepatitis B,
retrovirus RNA, entre otros (26).
6.1.3 Manifestaciones Clínicas.-
150
6. Discusión
Aftas Orales.- De acuerdo con el Grupo Internacional de Estudio de la
Enfermedad de Behçet (GIEEB), las úlceras orales recidivantes (aftas menores,
mayores o úlceras herpetiformes observadas por el médico o el paciente, con un
mínimo de tres episodios durante un período de 12 meses) son consideradas criterio
indispensable para la clasificación de un paciente diagnosticado de Enfermedad de
Behçet (89).
En general estas úlceras son dolorosas, pequeñas y bien circunscritas, de un
tamaño variable entre 2 y 12 mm de diámetro. Se localizan en cualquier lugar de la
mucosa oral con preferencia por los labios, lengua, encías y paredes bucales. Causan
una gran variedad de síntomas, desde dificultad para hablar o masticar debido al dolor,
hasta halitosis, otalgia referida o disfagia. Pueden provocar deshidratación y pérdida de
peso. Suelen durar de 7 a 10 días, curar sin cicatriz y reaparecer en intervalos variables
(6,333).
Dentro del diagnóstico diferencial de las aftas orales la entidad más importante
es la Estomatitis Aftosa Recidivante (EAR), morfológicamente indistinguible y con
numerosas similitudes etiopatogénicas (334,335).
Los pacientes con Enfermedad de Behçet pueden presentar las mismas tres
variedades en que se divide la EAR: úlceras aftosas menores ( afta recidivante de
Milculicz y Kümmel, 1898), úlceras aftosas mayores (periadenitis mucosa necrótica
recidivante de Sutton, 1911), y úlceras herpetiformes (Cooke, 1960) (336). En la
Enfermedad de Behget las aftas pueden ser menos dolorosas que en la EAR aunque su
comportamiento resulte en ocasiones más agresivo, con larga duración y desarrollo de
secuelas en forma de engrosamiento mucoso o cicatrices extensas. En la Enfermedad de
Behçet suelen predominar las aftas mayores mientras que en la EAR la frecuencia es de
80% para las menores y entre 8 y 10 % y 6 y 10% para las mayores y herpetiformes
151
6. Discusión
respectivamente (337,338).
Las aftas orales suelen ser manifestación inicial en alrededor del 70% de los
pacientes, en nuestra serie en el 59.6%, y pueden no aparecer entre un 5 y un 10% de
los casos con la consiguiente dificultad para su clasificación (6). La fase preaftosa
puede durar de 6 meses a 27 años con una media de 5 años (339).
Una asociación curiosa que ha sido descrita en cinco pacientes es la de
Enfermedad de Behçet más Policondritis Recidivante. Los pacientes presentaron
inflamación del cartílago, úlceras orales y genitales, artritis, inflamación ocular,
trombosis venosa, manifestaciones gastrointestinales, disfunción vestibular y vasculitis
en diversas combinaciones, y se denominó "mouth and genital ulcers with inflamed
cartilage (MAGIC) syndrome"(73).
Ulceras Genitales.- Son consideradas como criterio por el GIIEB cuando son
úlceras o cicatrizaciones aftosas recidivantes observadas por el médico o el paciente
(89). Suelen aparecer después de las aftas orales, ser o no dolorosas y curar
generalmente con una cicatriz residual. Yazici (250) le da a las cicatrices genitales un
gran valor, ya que su prevalencia con respecto a las de las enfermedades venéreas fue
del 73% sobre el 9%, lo que le otorga una especificidad del 91%. En nuestro caso, 23
pacientes presentaban cicatrices en los genitales (31.5%). El aspecto y evolución de las
úlceras es similar a las orales, aunque menos dolorosas y menos frecuentes, y pueden
ser la primera manifestación de la enfermedad (6).
Pueden localizarse en cualquier parte de los genitales y también en periné, ano,
ingles, nalgas y pliegues genitocnirales. Y además de úlceras aftosas recidivantes puede
observarse vesículas, máculas eritematosas, nódulos, foliculitis y pústulas estériles
(340).
152
6. Discusión
En algunos casos las úlceras pueden pasar desapercibidas, especialmente si se
localizan en la vagina o en el cérvix, y esto hace necesaria una revisión ginecológica
rutinaria (340).
Aproximadamente el 85% de los pacientes presentan úlceras genitales en el
curso de su enfermedad, casi siempre asociadas a brotes de aftas orales (6). En nuestra
experiencia la incidencia fue menor (67%) aunque nos permitió comprobar que todas
las mujeres presentaron este tipo de lesiones (21). Su duración oscila entre 10 días y 4
semanas, y pueden ser únicas o más de 15 al mismo tiempo, de un tamaño entre pocos
milímetros a varios centímetros (341).
De forma característica son menos frecuentes o no se presentan durante el
embarazo, para aparecer inmediatamente antes del parto y en las fases premenstrual y
menstrual del ciclo ovárico (342). Dentro del diagnóstico diferencial incluyen la Aftosis
bipolar de Newman (338), el síndrome MAGIC (73) ya citado, las úlceras de Lipschütz
(343,344) y, lo que Jorizzo y cols. llaman Complejo Aftoso (345), en el cual
demostraron mediante biopsia el desarrollo de una vasculitis cutánea pseudo-Sweet
(reacción vascular neutrofilica) 24 horas después de la inyección intradérmica de
histamina, así como la presencia de inmunoc,omplejos circulantes. Concluyeron que la
presencia del Complejo Aftoso (aftas orales y genitales) más inmunocomplejos
circulantes supone una alta predisposición al desarrollo de la EB, tal y como ocurrió en
la paciente estudiada.
Manifestaciones Oculares.- Las manifestaciones oculares se consideran criterio
diagnóstico cuando consisten en: Uveítis anterior o posterior, o presencia de células en
el vítreo al examen con lámpara de hendidura; o bien vasculitis retiiiiana diagnosticada
por un oftalmólogo (89).
153
6. Discusión
Las causas de uveítis son numerosas y se muestran en la tabla 6.9.
TABLA 6.9. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LAS UVEÍTIS.
Uveítis endógenas
• Uveítis anterior.-
Idiopática
Espondilitis Anquilosante
Síndrome de Reiter
Artritis Crónica Juvenil
Iridociclitis heterocrómica de Fuschs
• Uveítis intermedia y Pars Planitis
• Sarcoidosis
• Enfermedad de Behçet y otras vasculitis retinianas:
Vasculitis retiniana
Enfermedad de Eales
Aneurismas retinianos con arteritis
• Retinocoroidopatía en perdigonada (birdshot)
• Oftalmia simpática
• Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada
• Síndromes de punto blanco
• Coroidopatía serpiginosa
• Linfoma intraocular y otros tumores
Uveítis exógenas
• Postquinírgicas
• Yatrogénicas
• Infecciosas
154
6. Discusión
La afección ocular de la Enfermedad de Behçet es una de sus manifestaciones
más graves ya que puede dejar serias secuelas. Se calcula que hay pérdida de visión
3,36 años después de su comienzo , y que el 50% de los pacientes con afección del
segmento posterior están ciegos entre 4 y 8 años de evolución (74).
Su frecuencia varía con las series en relación con diversos factores (especialidad
del investigador, zona geográfica, factores genéticos, criterios diferentes, etc). En
general oscila entre el 45% y el 85%, en nuestra serie encontramos un 45% de pacientes
con uveítis, el 85% de ellos con uveítis anterior, el 50% con coriorretinitis y el 35%
presentaron panuveítis (346). En la serie de 109 pacientes la incidencia disminuyó
ligeramente (41.3%). La afectación fue unilateral en 18 casos (39.1%) y bilateral en 28
(60.9%), que es lo habitual en la enfermedad. Veinte pacientes sufrieron deterioro de la
agudeza visual (56.5%) y tuvieron una media de 4.7 2.9) episodios. Diez pacientes
presentaron vasculitis retiniana (22.2%)
Las lesiones pueden ser del segmento anterior como fueron descritas
inicialmente, en forma de uveítis anterior recidivante o iridociclitis con hipopion o, del
segmento posterior en forma de inflamación de la úvea posterior o c,oriorretinitis (347).
No hay acuerdo en si todos los pacientes con iridociclitis presentan también algún grado
de afección del segmento posterior o si éste precede siempre al anterior (75). En
cualquier caso, las lesiones suelen ser bilaterales, recidivantes en semanas, meses o años
y su presencia coincide con la exacerbación de las otras manifestaciones de la
enfermedad.
La iridociclitis o uveítis anterior se acompaña en menos del 30% de los
pacientes de hipopion, que suele aparecer y desaparecer rápidamente y cada vez con
menos frecuencia por la precocidad y efecto de los tratamientos, predominando las
uveítis de tipo seroso o fibrinoso (347). Sería la unión de inmunocomplejos con factores
del complemento en el iris la que actuaría como un estimulo poderoso para la migración
155
6. Discusión
de los neutrófilos y provocaría la formación del hipopion en la EB. Un brote con la
presencia de hipopion conlleva un peor pronóstico (348).
La afección del segmento posterior se caracteriza por una vasculitis
necrotizante-obliterativa que afecta a arterias y venas de todos los tamaños. Suele
iniciarse en los pequeños vasos del polo posterior y la periferia retiniana en forma de
focos aislados de exudados y hemorragias retinianas, probablemente por infartos
capilares, que son sintomáticos cuando hay extravasación de células sanguíneas.
Posteriormente el cuadro se generaliza y hay oclusiones vasculares con intensa reacción
vítrea. La resolución de estos brotes implica la aparición de zonas de atrofia retiniana
(349).
Con la Angiografía Fluoresceínica se pueden apreciar lesiones en vasos de
apariencia normal y se recomienda su uso en pacientes de riesgo aún sin síntomas
clínicos (350,351).
Lesiones Cutáneas.- Se consideran criterio diagnóstico cuando consisten en:
Eritema nodoso observado por un médico o por el paciente, pseudo-foliculitis, o
lesiones päpulo-pustulosas; o nódulos acneiformes observados por un médico en
pacientes postadolescentes no tratados con corticosteroides (89).
Desde el punto de vista clínico, el Eritema Nodoso de la Enfermedad de Behçet
es indistinguible del de otro origen, y aunque algunos autores como Nazarro (352)
quieren ver en la ausencia de células gigantes y granulomas histiocíticos una
característica del EN de la EB, no hay acuerdo, y un reciente estudio histopatológico
concluye que las lesiones son iguales en ambos casos (353).
La foliculitis y las lesiones pápulopustulares son las más características de la
156
6. Discusión
Enfermedad de Behçet (352). Comienzan como pequeñas áreas eritematosas dolorosas
que en pocos días evolucionan bien a la curación o bien a pústulas que ocasionalmente
se pueden ulcerar.
Otras manifestaciones cutáneas pueden ser: vesículas, forúnculos, pioderma,
púrpura, dermatografismo, urticaria, etc. El substrato histológico es, con frecuencia, una
vasculitis que afecta a vénulas, capilares y arteriolas con infiltrado vascular y
perivascular de células plasmáticas, mononucleares y leucocitos polimorfonucleares en
proporción variable (76).
La frecuencia es alta, próxima al 80% ó 90%. En nuestra serie el 93,33% de los
pacientes presentaron lesiones cutáneas: Foliculitis (78,57%), Eritema Nodoso
(42,85%) y pioderma (28,57%) (21). En la serie de 109 pacientes la incidencia es
también muy alta (93.6%), a diferencia de las otras series españolas (71%). Ya
comentamos que la foliculitis afecta más a varones y el eritema nodoso a las mujeres
pero con una diferencia mínima.
Patergia.- Para realizar este test de hiperreactividad cutánea se utiliza una aguja
estéril (0,9 mm), se pincha la piel de la cara anterior del antebrazo hasta 1 cm de
profundidad, se gira y se saca. Se repite hasta tres veces y se lee a las 24-48 horas. La
aparición de eritema no es suficiente, es necesaria la aparición de induración y pústula
(354).
Para aumentar el rendimiento del test se han utilizado numerosas sustancias:
suero salino, agua destilada, saliva, plasma autógeno o extracto aséptico de una úlcera
genital. La lesión producida por este último antígeno fue denominada reacción
Behçetina (Behçetin reaction) (355). Más moderno es el test cutáneo propuesto por
Yazici que consiste en la inyección intradénnica de 2,5 mg de cristales de Urato
157
6. Discusión
monosódico cristalizado (se eligió esta sustancia por su conocido poder flogístico). Con
él obtuvo una positividad entre el 77% y el 85% (dos observadores) mientras que
ninguno de 80 controles reaccionó (250,356).
El test de patergia es variable en intensidad en el mismo individuo y su
reproducción es por lo tanto difícil, pero parecer ser que es su presencia y no su
intensidad la que se asocia con enfermedad activa (357). En general está más presente y
con mayor intensidad en los varones y puede aparecer en familiares de los pacientes por
lo que se considera un marcador genético de la enfermedad aunque no se ha podido
asociar con el HLA B5, si bien las poblaciones con mayor prevalencia de este antígeno,
sobre todo la turca, presentan una gran positividad al test, mientras que éste es negativo
en zonas menos prevalentes como Gran Bretaña o Estados Unidos (358).En nuestros
pacientes encontramos un 33% de positividad al test simple de patergia (21). En la serie
de 109 casos esta cifra aumentó hasta un 49% de test positivos, lo que hace útil esta
prueba aunque estemos alejados de las zonas endémicas en donde el test es casi
universal.
Esta reacción refleja una respuesta mucocutánea de hiperirritabilidad o
hiperreactividad inducida por un traumatismo del que resultan pápulas o pústulas
asépticas que son similares tanto macro como microscópicamente a las que aparecen
espontáneamente en la Enfermedad de Behçet (359).
Debido a que las células inflamatorias que aparecen en los estadios iniciales y
tardíos de la lesión son los leucocitos polimorfonucleares y los linfocitos
respectivamente, se han propuesto la reacción tipo Arthus de inmunocomplejos y la de
hipersensibilidad retardada para explicar su patogenia. Además, se ha observado que las
células mononudeares también tienen un aumento en su quimiotaxis al igual que los
neutrófilos, por lo que probablemente jueguen un papel importante en las lesiones
cutáneas incluido el fenómeno patérgico (360).
158
6. Discusión
Manifestaciones Osteoarticulares.- La frecuencia de las manifestaciones
articulares en la Enfermedad de Behçet 'es muy variable en relación con las
características del estudio y del grupo que lo realiza. Se han barajado cifras entre el 26%
y el 100% de los casos (72,361). En nuestra serie comunicamos inicialmente un 100%
(21) debido a nuestra característica de reumatólogos. En una nueva revisión con mayor
número de pacientes intentamos relacionar las manifestaciones articulares (en este caso
del 84%) con los marcadores FILA, pero no conseguimos demostrar una asociación
significativa estadísticamente (362).
La afección articular en la Enfermedad de Behçet puede ser en forma de
artralgias o artritis de distribución variable, con localización en grandes articulaciones y
de evolución subaguda, intermitente y no deformante.
La forma de inicio más habitual es la monoartritis, sin embargo, si observamos
el curso clínico de estos pacientes veremos que la presentación oligoarticular predomina
en los brotes posteriores (6,79). Algunos autores consideran que la forma más frecuente
de presentación de los brotes articulares es la poliartritis (363), por ejemplo, Mason y
Barnes encuentran una media de 5,5 articulaciones afectas en sus pacientes (72).
Nosotros encontramos: 44% de rnonoartritis, 22% de oligoartritis y 33% de poliartritis
en el brote inicial y 22% de monoartritis, 48% de oligoartritis y 22% de poliartritis en
los brotes posteriores.
La localización predominante es en las articulaciones grandes de las
extremidades inferiores. En nuestra serie alcanzó al 73% de los pacientes, resultando
afectas las rodillas y los tobillos en el 44% de las crisis iniciales y en el 66% de los
brotes. Otras localizaciones menos frecuentes son los carpos y las pequeñas
articulaciones de manos y pies (79,361, 364).
159
6. Discusión
Las articulaciones sacroillacas pueden estar afectas, pero probablemente con
una frecuencia mucho menor de la cifrada anteriormente, así Dilsen comunicó un 20%
de pacientes con Enfermedad de Behçet y Espondilitis Anquilosante, y un 63% de
sacroilitis en los pacientes con Enfermedad de Behget (365), que en otro estudio
alcanzaba al 50% (366). Sin embargo, los trabajos posteriores, sobre todo de Yazici
demuestran una baja incidencia de sacroilitis y excluyen a la Enfermedad de Behget del
grupo de las Espóndiloartrítides en que estaba incluida (80).
Incluso en las presentaciones poliarticulares la artritis suele ser transitoria, con
sinovitis aguda o subaguda, aunque en algunos casos puede evolucionar de forma
crónica, sobre todo en grandes articulaciones (115,116,367).
La histología de la sinovial no muestra datos significativos ya que el hallazgo
fundamental es inflamación aguda y crónica. Es frecuente encontrar zonas ulceradas en
la superficie sinovial (364).
En uno de los diversos estudios que intentaron relacionar los síntomas clínicos
con los marcadores HLA, se propuso que el FILA B5 era más frecuente en los pacientes
con manifestaciones articulares (79) en nuestra serie no observamos esta diferencia. La
evolución crónica de la artritis parece relacionarse con la presencia del HLA B27, en las
que el HLA B51 está ausente, mientras que el FILA B5 aparece unido a la evolución
episódica. La aparición concomitante de aftas orales y artritis se relaciona con el HLA
B12 (79,368).
Recientemente revisamos las alteraciones radiológicas de nuestros pacientes. El
hallazgo más frecuente (24%) fueron erosiones y proliferación ósea en áreas de
inserción osteotendinosa como expresión de entesitis, con predominio en pies y carpos.
La valoración secuencial de estos datos no permitió demostrar una evolución
160
6. Discusión
cronológica, ya que en unos casos la erosión precedía a la proliferación o viceversa, y
en otros se presentaban simultáneamente (30). La entesopatía calcánea se ha descrito el
36% de una serie de 14 casos (366) y de forma aislada en una de 47 (79).
La detección radiológica de erosiones es rara, y son escasas las publicaciones
que la comentan (79,369-372). Su incidencia se calcula entre el 6% y el 20% (79,368).
En nuestra serie observamos erosiones en el 17% de los casos, fundamentalmente
marginales, de predominio en metacarpofalángicas e interfalángicas proximales tras
episodios repetidos de sinovitis.
Aunque la artritis de la Enfermedad de Behçet es por definición no deformante,
hemos encontrado subluxación carpiana y de interfalángica proximal en dos de nuestros
pacientes y también referenciada en la literatura (369,372).
Manifestaciones Vasculares.- De las manifestaciones vasculares que produce
la EB, las venosas son las más frecuentes. Particularmente la trombofiebitis superficial.
En menor grado lo es la trombosis venosa profunda. Las lesiones arteriales son raras y
consisten en oclusiones o dilataciones aneurismáticas (5,373). El Comité Japones de
Investigación de la Enfermedad de Behçet (333) considera la Tromboflebitis superficial
criterio mayor por su alta incidencia. El resto son criterio menor por su rareza sin
menoscabo de su importante morbi-mortalidad (374,375).
Las oclusiones venosas pueden afectar a venas de todos los tamaños y cursar
como tromboflebitis recidivante superficial o profunda de tipo migratorio (5). Según la
serie que se consulte, su frecuencia oscila entre el 25 y el 65% (5,375). En una reciente
revisión nuestra pendiente de publicación, encontramos un 40%. La Tromboflebitis
superficial, mucho más frecuente que la profunda, puede ser espontánea o bien
secundaria a punciones venosas, inyecciones intravenosas de material de contraste para
161
6. Discusión
flebografías e incluso infusiones intravenosas de heparina (5), lo cual aconseja
prudencia en la manipulación venosa en estos pacientes.
Los síndromes clínicos de obstrucción de las venas cavas superior e inferior son
menos frecuentes, aunque pueden ser una manifestación precoz de la enfermedad (376)
y se pueden asociar a embolia pulmonar (375). La terapia con heparina puede no ser
eficaz para prevenir la tromboflebitis recidivante o la embolia pulmonar. El uso de
corticosteroides puede resultar más útil aunque se recomienda la combinación de ambos
tratamientos (374).
Como vimos en el apartado de Patogenia, no se ha podido demostrar la relación
de estas manifestaciones con alteraciones de la coagulación.
Las lesiones arteriales consisten en oclusiones y en dilataciones aneurismáticas
Estas últimas se localizan tanto en vasos de pequeño como de gran calibre, incluso en
los senos de Valsalva y en el ventrículo izquierdo. Pueden imitar los síntomas de la
arteriopatía obliterante y cursar en forma de Pseudotromboflebitis. Tienen una especial
propensión a la ruptura así como a la recidiva después de la resección quirúrgica
(5,373). Un riesgo especial lo presentan los aneurismas pulmonares, incluido el
síndrome de Hughes-Stovin, ya que pueden causar una hemoptisis fatal (375,377). Otra
causa rara de hemoptisis en la Enfermedad de Behget es la fístula broncopulmonar con
varicosidades en las ramas de la arteria bronquial, de la que hay un caso descrito en
España (378).
Los aneurismas no son excepcionales pero sí raros. En nuestro país se han
descrito 8 casos, uno de ellos , en arteria femoral, en nuestra serie. En la literatura
consultada encontramos 44 casos, 10 de ellos en extremidades (379).
Los hallazgos histopatológicos de las lesiones arteriales consisten en un
162
6. Discusión
engrosamiento de las capas íntima y media, con fragmentación de las fibras elásticas,
infiltrado perivascular linfocíticos en los vasa vasorum, engrosamiento de la adventicia
y fibrosis perivascular, lo cual apoya la naturaleza de vasculitis sistémica de la
Enfermedad de Behget (380).
Manifestaciones Digestivas.- Los síntomas gastrointestinales pueden aparecer
hasta en el 50% de los pacientes con Enfermedad de Behçet y consisten
fundamentalmente en dolor abdominal, que puede imitar una apendicitis, obstrucción
intestinal, enfermedad de Crohn entre otras enfermedades, y diarrea. La mayoría de los
pacientes presentas úlceras. Estas lesiones se pueden encontrar en todo el tracto
digestivo, desde los labios al ano. Debido a su frecuencia, las úlceras aftosas
recidivantes de la mucosa oral y las úlceras intestinales de la región ileocecal
constituyen respectivamente, criterio mayor y menor para la clasificación de
Enfermedad de Behget según el Comité Japonés (333).
Las úlceras gastrointestinales se localizan preferentemente en el ileon (75%)
aunque también aparecen en el ciego (42%), colon ascendente (13%), colon transverso
(13%), colon descendente (7%), sigma (5%) y recto (3%) (5). Esta última localización
es, pues, la menos frecuente. Y esto se confirma al consultar una revisión de 90
autopsias en donde sólo encuentran 2 casos con erosiones rectales (381), y una revisión
de 136 casos quirúrgicos en donde ninguno presentó lesiones en sigma o recto y sólo 3
en colon descendente (382). Estos son datos de la literatura japonesa en donde las
lesiones gastrointestinales, a pesar de ser inicialmente descritas por Boe (383), parecen
ser considerablemente más frecuentes (83). Dos estudios sobre manifestaciones
digestivas en el área mediterranea, uno de ellos español, no comunican ningún caso de
úlceras en recto (384,385). En nuestra serie (21) el 40% de los pacientes presentaron
síntomas digestivos, y actualmente conocemos 5 casos de úlceras rectocólicas.
163
6. Discusión
Las úlceras del colon y del recto suelen ser difusas y se perforan menos
frecuentemente que las ileocecales, que son generalmente localizadas, profundas,
situadas en el área opuesta al mesenterio, y se perforan fácilmente, incluso en algunos
casos *durante la colonoscopia (83). Se caracterizan por socavar el tejido adyacente con
edema y formación de cráter alrededor del margen de la úlcera (382). La formación de
pseudopólipos o puentes mucosos es excepcional (83).
Histológicamente las úlceras se dividen en tres tipos: Necr6tico, Granulomatoso
y mixto. El tipo necrótico se considera agudo o subagudo, y la necrosis es el hallazgo
inicial sin elevación de la lámina muscular ni engrosamiento de la pared intestinal. El
tipo granulomatoso está formado por tejido de granulación, elevación de la lámina
muscular y engrosamiento de la pared intestinal (386). Las biopsias pueden mostrar
inflamación pericapilar y perivenular con engrosamiento de la íntima y trombosis de los
vasos adyacentes aunque la histopatología puede ser extremadamente variable.
Ocasionalmente se han descrito microgranulomas (387).
Habitualmente no es difícil diferenciar la Enfermedad de Behçet de la
Enfermedad Intestinal Inflamatoria Crónica, pero hay pacientes con cuadros
abigarrados que se sitúan entre ambas entidades y resultan inclasificables.
Manifestaciones Neurológicas.- Las lesiones neurológicas son las que tienen
mayor mortalidad en la LB. Su espectro clínico abarca lesiones de vías piramidales,
alteraciones orgánicas mentales, parálisis de nervios craneales (III-VIII), meningitis
aséptica, alteraciones sensitivas, signos extrapiramidales, cerebelosos, etc. También
puede aparecer cefalea e hipertensión intracraneal benigna como pseudotumor cerebral
en relación con trombosis de los senos venosos longitudinales (115,292). El 45% de
nuestros pacientes de nuestra primera serie (21) presentaron sintomatología neurológica
en forma de cefalea frecuente en la mayoría de ellos. Tuvimos un caso de
164
6. Discusión
Meningoencefalitis con parálisis ascendente tipo Guillain-Barré y dos casos de Infarto
Temporal.
Aunque la Enfermedad de Behget puede afectar cualquier parte del neuroeje con
lesiones múltiples y simultáneas, se han propuesto 3 modelos para caracterizar el
Neuro-Behçet (216):
• 1. Síndrome de Tronco Cerebral, que puede ser episódico o progresivo y
cursar con parálisis de nervios craneales, diplopia, nistagmo, disartria, ataxia,
debilidad de extremidades y signos piramidales.
• 2. Síndrome Meningomielítico, caracterizado por para o tetraplejia, cefalea,
rigidez de nuca y pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo.
• 3. Síndrome Confusional Orgánico, que puede ser transitorio o progresivo
hasta la demencia.
La afección del Sistema Nervioso Central ocurre entre el 4% y el 42% de los
pacientes, aunque una cifra más ajustada sería entre el 10% y el 28%, y puede ser la
primera manifestación en un 5% de los casos. El comienzo de los síntomas
neurológicos se produce de 1 a 11 años del inicio de la enfermedad. La media de edad
de los pacientes al inicio de estas lesiones está en la cuarta década y su historia natural
está caracterizada por remisiones espontáneas y exacerbaciones, aunque Shimizu
describió tres tipos evolutivos: alternancia de brotes/remisiones, evolución a un estado
crónico progresivo después de un período inicial de brotes/remisiones y curso crónico
progresivo desde el principio (5,6). La mortalidad asociada con el Neuro-Behçet puede
alcanzar del 47 % al 66% (216), aunque trabajos más recientes reflejan un mejor
pronóstico para los pacientes con déficits neurológicos.
165
6. Discusión
En nuestra serie de 109 pacientes, 29 (26.6%) presentaron manifestaciones
neurológicas, principalmente en forma de Síndrome del Tronco cerebral (10, 34.5%) y
meningitis aséptica con o sin meningomielitis (11, 37.9%). Veintiseis pacientes
presentaron cefalea (89.7%) y 6 estados confusionales relacionados con la enfermedad
(20.7%). Ninguno de estos pacientes presentó trombosis de los senos intracraneales ni
tampoco tuvimos ningún caso de miopatía.
Aunque ya vimos que cualquier parte del neuroeje puede ser afectada, es la
Encefalitis de Troncoencéfalo el cuadro neurológico más característico, y en algunas
series el más frecuente. Su diagnóstico se basa en los hallazgos de la Tomografía
Computadorizada y, sobre todo, de la Resonancia Magnética, que ha demostrado ser
más sensible (9,84).
El sustrato patológico de la Encefalitis de troncoencéfalo en la Enfermedad de
Behçet no está bien definido por los escasos estudios histológicos realizados
(10,189,381), pero se apuntan dos mecanismos patogénicos distintos. Uno isquémico,
secundario a vasculitis sobre todo de vénulas, y otro desmieliffizante a través de un
proceso autoirunune. Este último tipo está apoyado por algunos hallazgos
electrofisiológicos compatibles y que recuerdan en gran medida a la Esclerosis
Múltiple, con la que el Neuro-Behçet tiene bastantes similitudes (388).
La combinación de estas técnicas electrofisiológicas con la Resonancia
Magnética (13,389) puede ser un buena alternativa a la hora de intentar un diagnóstico
precoz de las lesiones neurológicas incluso en pacientes asintomáticos. La detección de
estas lesiones subclinicas obligaría al replanteamiento terapéutico de estos pacientes.
Miscelánea.- (Otras manifestaciones clínicas, casos pediátricos y Enfermedad
de Behçet y embarazo). Como corresponde a una enfermedad sistémica la Enfermedad
166
6. Discusión
de Behçet puede lesionar prácticamente todas las estructuras del organismo.
Se han comunicado diversas alteraciones cardíacas, sobre todo a nivel valvular
(390); trastornos renales que incluyen alteraciones del sedimento, lesiones vasculares
renales, glomerulonefritis y amiloidosis (391,392); hemoptisis en relación con vasculitis
pulmonar, embolia o rotura de aneurismas (393); alteraciones en el hígado, bazo y
páncreas (5,6,394); lesiones genitourinarias como tromboflebitis de las venas del pene,
retención urinaria, uretritis transitoria o recidivante, epididimitis y orquitis (5,6,74,115).
Para el Comité Japonés de la EB, la epididimitis es un criterio menor y clínicamente se
presenta como una tumefacción transitoria con hafalgesia (89). Y finalmente, también
han sido descritos varios casos de amiloidosis sistémica que parece ser amiloide de tipo
AA, es decir secundaria a la enfermedad (392,395).
La Enfermedad de Behçet es rara en la infancia. En la serie de Chamberlain en
el norte de Inglaterra, 8 pacientes habían comenzado con la enfermedad en la primera
década de la vida, y otros 8 en la segunda (299). En Japón sólo el 5,5% de os pacientes
comenzaron antes de los 16 años (396). Clínicamente no hay grandes diferencias con
los adultos. Las aftas orales tampoco dejan cicatriz excepto en la Enfermedad de Behçet
neonatal (397), la uveítis puede ser menos frecuente, sobre todo en la primera década de
la vida y la afección del SNC un poco más frecuente (398-400).
El efecto del embarazo en la actividad de la Enfermedad de Behçet no está claro
y puede ser variable (401). La literatura muestra casos claramente diagnosticados en los
cuales la presencia del embarazo se asoció tanto a remisiones (6,402) como a recaídas
(6,342). Estas últimas suelen consistir en manifestaciones mucocutáneas y no se ha
observado el desencadenamiento por el embarazo de manifestaciones graves como
coriorretinitis, vasculitis o afección neurológica.
Tampoco se ha observado repercusión fetal, aunque el número de casos es
167
6. Discusión
pequeño. Tanto el embarazo se haya acompañado de actividad o no, o la paciente haya
recibido tratamiento con corticoides, no se han publicado abortos espontáneos ni
anormalidades congénitas (401). Sí se ha comunicado la aparición neonatal de la
Enfermedad de Behçet de forma transitoria y adquirida presumiblemente de forma
transplacentaria (397).
El manejo de la paciente con Enfermedad de Behçet embarazada debe ser pues
conservador, utilizando únicamente tratamientos sintomáticos que no tengan
repercusión fetal y con la suspensión inmediata de los fármacos teratogénicos que
pudiera estar tomando. En caso de manifestaciones severas de la enfermedad se
recomienda el uso de corticoides (5,401).
Laboratorio.- No hay ningún marcador biológico patognomónico de la
Enfermedad de Behçet y las alteraciones de los análisis son inespecíficas.
En los casos con enfermedad activa se puede encontrar aumento de los
reactantes de fase aguda, fundamentalmente la velocidad de sedimentación globular
(VSG), las fracciones alfa-2 y gamma del proteinograma y el factor VIII y el
fibrinógeno. Los estudios del Factor Reumatoide, Anticuerpos Antinucleares y
Complemento son negativos (5,6,21). Sobre otras alteraciones analíticas hemos hecho
un breve comentario en el capítulo de patogenia.
El líquido articular es habitualmente de características inflamatorias aunque en
los casos crónicos puede tener un recuento celular bajo con predominio de células
mononucleadas (21).
Un especial interés tiene el estudio de los marcadores de Histocompatibilidad
(HLA). En 1973 Olmo comunicó una fuerte asociación en Japón entre la Enfermedad
168
6. Discusión
de Behçet y el HLA B5 (60). Posteriormente se confirmó esta asociación en Japón, ya
que los pacientes portaban el FILA B5 en un 75% de los casos mientras que sólo lo
hacía el 30,8% de la población (403). Lo mismo sucedió en Turquía (86,3% vs 42,3%)
(59), en México (70% vs 31%) (404) y también se objetivó en España (53,3% vs
20,4%, con un riesgo relativo (RR) de 4,37) (19). Pero no se encontró dicha asociación
en Inglaterra (61) ni en los Estados Unidos (302).
Lehner intentó relacionar las manifestaciones clínicas de la enfermedad con los
antígenos HLA. El tipo mucocutáneo se asociaría con el HLA B12, el tipo articular con
el HLA B27 y el tipo ocular con el FILA B5 (303). Sin embargo esta asociación no
pudo ser confirmada en un amplio estudio turco (304). Un estudio posterior de Lehner
sugiere la asociación del FILA B12 y/o DR2 con los tipos muc,ocutáneo y artrítico, y el
DR7 con los tipos ocular y neurológico; el HLA B5 y especialmente su porción B51
continuarían fuertemente relacionados con la enfermedad ocular. Además encontraron
un aumento del DR52 en los pacientes con enfermedad neurológica y del DR53 en
aquellos con enfermedad ocular (63). Recientemente se ha dentificado un fragmento
antigénico dentro del antígeno FILA DO que se ha relacionado con la enfermedad
refractaria (405)
En un estudio mixto italo-japonés (301) se confirmó la intensa asociación del
HLA B51 con la Enfermedad de Behçet en ambas poblaciones. También encontraron
' un aumento del HIA DR52 en los pacientes japoneses y del HLA DR6 y DR8 en los
italianos. Mientras que el HILA B51 y el DR52 aparecen separados en los pacientes
japoneses, los italianos los presentan en el mismo haplotipo. Según otro estudio
posterior el FILA DR1 y el DQ1 se asociarían de forma negativa con la Enfermedad de
Behçet (406).
En nuestro grupo de 109 pacientes se realizó el estudio HLA-B5 a 77 pacientes
de los cuales 35 (32.1%) fueron positivos. El FILA -B27
 se estudió en 74 casos, de los
169
6. Discusión
cuales sólo 6 fueron positivos (5.5%)
En un reciente trabajo, la unidad de colagenosis del hospital Virgen del Rocío
de Sevilla, uno de los grupos más activos en su trabajo sobre la Enfermedad de Behçet,
hace una revisión de las moléculas HLA en sus pacientes.(407) Revisan 67 pacientes
(36 varones) y 223 controles sanos. En las moléculas de clase I sólo encuentran relación
con el B51 (16%), y lo correlacionan con la presencia de afección ocular y un inicio
más precoz. Refieren también una asociación negativa del B51 con las manifestaciones
neurológicas. No en contraron, sin embargo, asociaciones con las moléculas DRB1
genérico, sólo para la serie neurológica encontraron una frecuencia significativamente
aumentada de DRB1*10. Y también encontraron elevado significativamente el
DQB1*0303 en relación con la uveítis grave.
Ya hemos comentado que a pesar de la disparidad de los datos de la literatura,
no existe ninguna otra molécula de clase I tan claramente vinculada a la Enfermedad de
Behçet como el B51. Mizuld y colaboradores (408) referencian una frecuencia
significativamente alta de A26, y menor de All, A33, B7 y B35, y Matsuki (409),
encuentra en casos con uveítis refractaria, un aumento de A26 y de A31, con
disminución casi significativa de B62 (subtipo de B15).
Con respecto a las moléculas de clase II ya hemos comentado su variabilidad,
sin embargo, Balboni (410) detecta una mayor frecuencia de DR5 y DR8. Hamza (411)
refiere una disminución de DR6 y asociación positiva de DR2 con formas oculares y de
DR4 y DR7 con formas no oculares. Ambos hallan más frecuencia de DQ3, y Mizuki y
Hamza una menos frecuencia de DQ1. En las uveítis refractarias Matsuld comunica una
menor frecuencia de DR2 y DQ1, y una mayor frecuencia de DR9 y DQ3. Con técnicas
de secuenciación, Mizuki comunica un aumento de DRB1*0802 y DQB1*0303, y una
disminución de DRB1*0502, DQB1*0501 y DQB1*0601.
170
6. Discusión
Algunos haplotipos pueden estar más presentes. Balboni (410) detecta que el
haplotipo DR5-DQ3-B51 está más estrechamente ligado a la Enfermedad de Behçet
que otros haplotipos DR-DQ-B51.
6.1.4 Diagnóstico.-
El diagnóstico de la Enfermedad de Behçet es únicamente clínico y ha de
realizarse siguiendo una serie de criterios elegidos de forma consensuada.
El polimorfismo de la Enfermedad de Behçet y sus distintas características
regionales dificulta este consenso internacional. Hasta hace poco eran varios los
sistemas de criterios disponibles. De ellos los más utilizados eran los de ODuffy (318)
y los de Mason - & Barnes (72). Al mismo tiempo, pero con una intención más
clasificadora que diagnóstica estaban los criterios del Comité Japones para el estudio de
la Enfermedad de Behçet (333).
El Grupo Internacional de Estudio (GIE) de la Enfermedad de Behçet publicó
sus criterios (89) validados en una amplia población de los países con representante en
el grupo (Francia, Irán, Japón, Túnez, Turquía, Gran Bretaña y Estados Unidos) y por lo
tanto los que más unánime aceptación han tenido hasta el momento.
De cualquier forma, estos criterios tienen también un ánimo clasificador con el
fin de seleccionar los pacientes que se incluyan en los trabajos científicos. Esto quiere
decir que un paciente puede ser diagnosticado de Enfermedad de Behçet al menos con
probabilidad siguiendo los criterios habituales aunque no cumpla los criterios GTE, pero
no debe de incluirse en un estudio de la enfermedad.
171
6. Discusión
6.2 ESTUDIO MEDIANTE RM Y PESS DE PACIENTES CON
ENFERMEDAD DE BEHÇET SIN NEURO-BEHÇET (ESTUDIOS
TRANSVERSAL Y LONGITUDINAL —B y C-)
6.2.1 EDAD DE LOS PACIENTES.
Los pacientes más mayores pueden presentar infartos lacunares por
enfermedad arteriosclerótica y suele haber evidencia de Enfermedad Cerebral
Vascular. En este sentido ya comentamos ampliamente en el capítulo de material y
métodos la exclusión exquisita de los factores de riesgo cardiovascular en nuestros
casos, excepto la edad. Nos pareció interesante desarrollar el estudio en todos los
grupos de edad aunque posteriormente los dividimos en mayores y menores de 45
años. También pueden verse focos puntiformes de alta densidad en el tronco
cerebral, que corresponden a dilataciones de espacios perivasculares en la sustancia
negra y los pedúnculos cerebrales. Son una variante anatómica y pueden ser uni o
bilaterales y representan probablemente espacios perivasculares dilatados alrededor
de las ramas penetrantes de las arterias coliculares (cuerpos cuadrigéminos) (85).
6.2.2 ANTICUERPOS ANTICARDIOLIPINA.-
En la Enfermedad de Behçet puede haber diversas alteraciones de la
coagulación (324,441,442), y especialmente la presencia de anticuerpos
anticardiolipina puede asociarse con Enfermedad Vascular Cerebral (324,441), sin
embargo su potencial patológico es fuente de debate. Hull y cols. (324) encuentran
13 pacientes, de una serie de 70, con anticuerpos anticardiolipina IgG e IgM, pero no
detectaron diferencias con los pacientes con anticuerpos anticardiolipina negativos.
De 20 pacientes con enfermedad vascular retiniana, 7 tenían anticuerpos, pero sólo 2
habían presentado un infarto cerebral. Ninguno de nuestros pacientes de ambos
grupos presentó alteraciones de la coagulación, presencia de anticoagulante
172
6. Discusión
circulante ni anticuerpos anticardiolipina (explícitamente repetidos en los pacientes
con alteraciones en la RM). Sólo un paciente de la serie general presentó algún dato
de interés en los estudios de coagulación que consistió en un déficit de calicreína que
no se traducía clínicamente.
6.23 LESIONES EN SUSTANCIA BLANCA.-
Hemos visto que la lesión neurorradiológica más característica que detecta la
RM en el Neuro-Behçet es una hiperseñal, a menudo extensa, sin efecto masa, en T2
a nivel del tronco cerebral. Sin embargo también son frecuentes las lesiones dispersas
en la sustancia blanca periventriculares o subcorticales. Este tipo de lesiones ha sido
descritas en diversas enfermedades. Las lesiones periventriculares son más
características de la Esclerosis Múltiple y en esta enfermedad suelen ser de mayor
tamaño, es decir extensas, irregulares y frecuentemente de localización infratentorial
(203,434). En conjunto las Lesiones de la Sustancia Blanca también se han descrito
en el LES (435,436), Síndrome de Sjögren, Síndrome de Sneddon, Vasculitis
sistémicas, Sarcoidosis, Encefalopatía del SIDA, Migraña y diversos procesos
neurológicos infantiles (444-448).
Las Lesiones de la Sustancia Blanca tanto Subcorticales como
Periventriculares en la RM son extremadamente raras en la población sana por
debajo de los 50 años. Las anormalidades en la sustancia blanca aumentan en
•frecuencia e intensidad a medida que avanza la edad (201,202). Esto es más evidente
en los pacientes hipertensos o con otros factores de riesgo para Enfermedad
Cerebrovascular (201,449).
Otros factores que se han relacionado con la presencia de estas lesiones en
algunas enfermedades como el LES son la edad y la duración de la enfermedad (450-
452).
173
6. Discusión
6.2.4 ESTUDIOS CON RM EN PACIENTES SIN AFECTACIÓN
NEUROLÓGICA
Sólo hay en la literatura tres trabajos que recojan exploraciones mediante RM
de pacientes con Enfermedad de Behget sin afectación neurológica. Ninguno de ellos
se hizo de forma prospectiva con grupo control. En clara diferencia con el estudio
que aquí presentamos
El primero de ellos ya ha sido comentado varias veces a lo largo de este
trabajo (430). En él los autores intentan buscar diferencias entre las vasculitis y la
Esclerosis Múltiple mediante la RM. Estudian cuatro pacientes sin enfermedad
neurológica que se reproducen en la tabla siguiente (tabla 6.10).
TABLA 6.10.- HALLAZGOS EN LA RM EN PACIENTES SIN ENFERMEDAD
NEUROLÓGICA (MILLER et al.;ref.430).
Edad Sexo Diagnóstico RM
64 F Síndr. de Cogan Cambios periventriculares extensos e irregulares; varias
lesiones discretas en la sustancia blanca cerebral y
cerebelosa
40 F Behget Cambios múltiples, ligeros e irregulares periventriculares
12 F Behget Cambios múltiples, ligeros e irregulares periventriculares
16 F LES Lesión periventricular próxima al cuerpo del ventrículo
lateral izdo.
El siguiente estudio es el de referencia para el presente trabajo. En 1989,
Besana el al (13) intentan diagnosticar precozmente el Neuro-Behget mediante RM y
PE. Revisan 8 pacientes con Enfermedad de Behget y los someten a estudio con RM
y PE. De los 8 pacientes 4 habían tenido alguna forma de Neuro-Behget y los otros
cuatro tenían tanto exploración neurológica como historia clínica neurológica
174
6. Discusión
negativas. La RM de estos cuatro pacientes fue normal. De los pacientes con Neuro-
Behget sólo 2 presentaron alguna alteración en la RM, el primero había sufrido un
episodio de hipertensión intracraneal benigna y meningoencefalitis el segundo una
hemiparesia derecha. En la RM se observó una pequeña lesión en la sustancia blanca
periventricular próxima al cuerpo del ventrículo lateral derecho en el primer caso, y
dos pequeñas lesiones en la sustancia blanca periventricular izquierda (centro
semioval y asta frontal) en el segundo. En ambos casos las lesiones mostraban
hiperseñal tanto en el primer como en el segundo eco.
En el tercer y último estudio los autores revisan 21 pacientes con Enfermedad
de Behçet y afectación ocular en todos ellos (456). En el momento del estudio
ninguno de ellos tenía enfermedad neurológica activa, pero 6 pacientes habían tenido
alguna forma de Neuro-Behçet. Los datos de los 15 restantes se muestran en la tabla
(tabla 6.11).
TABLA 6.11.- RESULTADOS DE LA RM EN PACIENTES SIN NEURO-
BEHÇET (Ref. 456).
175
6. Discusión
Sexo Edad
HLA
B51
Años
evol. Tipo RM
F 36 2 C Normal
M 17 + 1 C Normal
M 30 4 C Atrofia cortical
M 30	 - + 4 I Normal
M 29 + 4 I Normal
M 45 + 5 I Normal
F 60 + 23 C Foco
	 de	 hiperseñal
	 en	 la	 sustancia
	 blanca
subcortical parietal en T2 y DP. Atrofia cortical
F 44 30 C Foco
	 de	 hiperseñal
	 en	 la	 sustancia
frontoparietal y periventricular (T2 y DF)
blanca
M 66 + 27 C Foco	 de	 hiperseñal
	 en	 la	 sustancia
	 blanca
periventricular parietal y atrofia cortical (T2 y DP)
M 60 23 C Foco	 de	 hiperseñal	 en	 la	 sustancia
	 blanca
frontoparietal y atrofia cortical (1'2 y DP)
M 53 + 23 C Foco	 de	 hiperseñal
	 en	 la	 sustancia
periventricular y atrofia cortical (T2 y DF)
blanca
M 57 + 37 C Aumento de los espacios del LCR
F 27 + 16 I Normal
F 35 13 I Normal
M 27 + 10 C Normal
Tipo.- C: completo, I: incompleto
DF: Densidad protónica
Si consideramos la edad de los pacientes vemos que sólo 2 de los que
presentaron alguna alteración en la RM eran menores de 50 años. Y sólo uno de ellos
presentó alguna hiperseñal en T2, ya que el otro paciente presentó atrofia cortical.
Los autores comentan en la discusión que los hallazgos de los otros pacientes, todos
ellos mayores de 50 años, podrían ser hallazgos inespecíficos, como los ya
comentados previamente, que aparecen en el 25% de las personas sanas por encima
de los 55 años (457), aunque la alta incidencia que encuentran la intentan relacionar
con la presencia subclínica de Neuro-Behçet o bien con un envejecimiento cerebral
precoz o con tratamiento prolongado previo con corticoesteroides y consideran que
son necesarios más estudios para precisar estas relaciones.
Hay un cuarto trabajo aunque dedicado al estudio con PE como veremos a
continuación, que aporta cuatro casos más de Enfermedad de Behget sin afectación
176
neurológica con RM normal (458).
A la vista de estos estudios vemos que, aunque no son estudios controlados,
encuentran hallazgos que se pueden considerar reales aunque sólo se pueden recoger
tres pacientes con lesiones reseñables si nos ceñimos a los criterios de nuestro
estudio, es decir menores de 45 años. Por lo tanto, nuestro trabajo es el primero
que plantea un diseño correcto en cuanto a criterios de exclusión y de valoración
del peso de los resultados con un grupo control.
En nuestro estudio controlado de 24 pacientes con Enfermedad de Behçet sin
Neuro-Behçet encontramos alteraciones (áreas hiperseñal) en 12 de los pacientes
(50%) y en 7 de los controles (29%) ajustados en edad y sexo. De los pacientes con
alteraciones sólo 2 eran Mujeres (16.66%), mientras que todos los controles con
Áreas de Hiperseñal en la RIVI eran varones. Las lesiones fueron en general
pequeñas . y uniformes (redondeadas). Su localización y número se describen en la
tabla 5.6. La mayoría de las Áreas de Hiperserial se ubicaron en la sustancia blanca
sub,cortical, aunque también aparecieron en las regiones periventriculares.
Se buscó alguna característica distintiva de estos pacientes que se pudiera
correlacionar con la aparición de las Áreas de Hiperseñal en la RM, pero el estudio
multivariable fue infructuoso incluso para la presencia de uveítis a la que se le
presupone un cierto papel "protector" de la aparición de lesiones del SNC.
El único dato realmente significativo fue la edad. Y lo fue en dos sentidos. En
primer lugar, todos los controles que presentaron Aseas de Hiperseñal en la RM lo
hicieron con 45 ó más años, lo cual coincide con los datos de la literatura que
afirman que este tipo de alteraciones pueden aparecer en personas asintomáticas por
encima de los 50 ó 55 años, especialmente si tiene factores de riesgo cardiovascular,
y coincide con los datos no publicados del Servicio de Neurorradiología del Hospital
177
6. Discusión
Juan Canalejo que refieren una frecuencia del 30% de aparición de Areas de
Hiperseñal asintomáticas por encima de los 55 años. De los pacientes, 5 también eran
mayores de 45 años. Por lo tanto, la aparición de Areas de Hiperseñal en la RM si
consideramos el total de los pacientes/controles no tendría valor estadístico
(P=<0.24/Yates), ni tampoco en el grupo de mayores de 45 años (P=1.00/Fisher).
Pero si analizamos específicamente los menores de 45 años, y éste es el segundo de
los puntos a tener en cuenta, nos encontramos que 7 de los pacientes (50%) y
únicamente 1 de los controles (7.1%) presentaron AH, lo cual es estadísticamente
significativo (P<0.02/Fisher).
A la vista de estos datos podemos extraer dos conclusiones. La primera y
fundamental es que los pacientes jóvenes con Enfermedad de Behçet presentan Areas
de Hiperseñal en la RM de forma significativa. Si consideramos las Areas de
Hiperseñal como una forma de afectación del SNC como se deduce de la
información aportada previamente, podemos decir que la Enfermedad de Behçet
puede producir Neuro-Behçet subclínico, y éste por lo tanto existe y debe de tenerse
en cuenta. La otra conclusión es que las Areas de Hiperseñal se correlacionan con la
edad, y son más frecuentes por encima de los 50 años en el grupo control con una
frecuencia similar en el grupo de pacientes con Enfermedad de Behçet.
Se debe destacar también que las Areas de Hiperseñal suelen ser múltiples, o
al menos en número de 3 ó más como lo demuestran los datos reflejados en la tabla
5.10.
Los estudios previos revisados no comentan el posible papel generador o
protector de la aparición de Areas de Hiperserial de los tratamientos recibidos por los
pacientes. En nuestro etsudio expusimos las terapias previas en la tabla 5.5. La
mayoría de los pacientes recibieron esteroides a dosis bajas (19), colchicina (18) o
ambos (12).
178
6. Discusión
El 57.89% (11 de 19) de los tratados con esteroides presentaron Areas de
Hiperseñal en la RM, pero sólo el 20% (1 de 5) de los que no recibieron esteroides lo
hizo. Se podría concluir que los esteroides facilitan la aparición de las Areas de
Hiperseñal pero el estudio estadístico no fue significativo (P=0.32/Fisher 2 colas).
Además podemos deducir que los pacientes que recibieron esteroides tuvieron un
curso más agresivo de la enfermedad de base, lo cual sugeriría que es la enfermedad
y no los esteroides la relacionada con las AH.
Por otro lado, el 44.44% (8 de 18) de los pacientes que recibieron colchicina
y el 66.66% (4 de 6) de los que no la recibieron presentaron Areas de Hiperseñal en
la RM. Estos datos tampoco son estadísticamente significativos (P=0.64/Fisher 2
colas) y no sugieren relación entre el tratamiento o no con colchicina.
Sin embargo, el grupo de pacientes tratados con esteroides sin colchicina tuvo
un 80% (4 de 5) de RM alteradas, mientras que los pacientes que recibieron
c,olchicina sin esteroides sólo tuvieron un 25% (1 de 4). El grupo que recibió
esteroides más colchicina tuvo una frecuencia similar a la comentada antes del grupo
de esteroides: 58.33% (7 de 12).
Los otros tratamientos se añadieron a los comentados y es difícil establecer
relaciones, de todas formas, el 50% (4 de 8) de los tratados con azatioprina, y el 28%
(2 de 7) de los tratados con talidomida mostraron Amas de Hiperseñal en la RM.
Otro análisis realizado fue la relación entre el tiempo de evolución de la
enfermedad y la presencia de alteraciones en la RM. Unicamente lo hicimos en el
grupo de menores de 45 años ya que consideramos interferido por la edad el grupo de
mayores de 45 años. Aquel estaba formado por 14 pacientes de los cuales 7
presentaron AH, como comentamos anteriormente. Los años de evolución de la
179
6. Discusión
enfermedad no mostraron diferencias notables entre uno y otro grupo. Así, los que
tuvieron la RM alterada llevaban 11,10,1,23,9,13 y 10 años de enfermedad
(media:11; intervalo 1 a 23), y los que presentaron una RM normal habían
comenzado con la enfermedad 15, 1, 15, 13, 17, 13 y 20 años antes (media: 13.42;
intervalo 1 a 20).
6.2.5 POTENCIALES EVOCADOS
Ya hemos comentado ampliamente el interés de los PE en el diagnóstico,
diagnóstico diferencial y seguimiento del Neuro-Behget.
Los estudios en pacientes con Enfermedad de Behget sin afectación
neurológica son también muy escasos. Hechos explícitamente en pacientes sin
Neuro-Behget hay sólo 2 publicaciones. La ya comentada de Besana et al (13) y un
amplio estudio de 54 pacientes (17 sin Neuro-Behget ) de Arabia Saudí (458).
En el primer estudio los resultados son muy poco específicos. Los autores
encuentran tres pacientes con hallazgos neurofisiológicos subclínicos que consideran
relacionados con Neuro-Behget. Uno de los pacientes presentó alterado el registro de
los PE Auditivos: prolongación de la latencia entre los picos I-III (2.58 ms- valores
normales < 2.50). Los PESS del mediano fueron normales en todos los pacientes.
Los PESS tibiales mostraron prolongación de la latencia en dos casos con Neuro-
Behget y ausencia en otro a nivel P40 cortical; la respuesta N24 espinal fue normal al
igual que los PE Visuales. Los PE Visuales con patrón invertido mostraron
alteraciones leves en cinco casos, tres con Neuro-Behget. Por lo tanto, si tenemos en
cuenta que los PE Visuales pueden estar interferidos por la afectación ocular de la
Enfermedad de Behget, los resultados no son muy concluyentes aunque las
alteraciones en los PE Auditivos sí podrían considerarse una forma subclínica de
afectación neurológica.
180
6. Discusión
El segundo estudio recoge los resultados de una serie de 54 pacientes con
Enfermedad de Behget (37 con alguna forma de Neuro-Behget ) explorados mediante
PE Auditivos (44 pacientes), PE Visuales de patrón inverso (39 pacientes), PESS del
mediano (27 pacientes) y PESS tibiales (25 pacientes). Los PE Auditivos fueron
anormales en 16 pacientes (52%) con Neuro-Behget y en 4 (31%) sin Neuro-Behget
El hallazgo más frecuente fue una disminución de la amplitud de la onda V,
prolongación de las latencias entre los picos I-III o III-V, u ondas III y/o V ausentes
o imprecisas. Once pacientes (40%) con manifestaciones neurológicas y 3 pacientes
(25%) sin, presentaron PE Visuales alterados. En el 75% de los casos se apreció
ausencia de potenciales y disminución de la amplitud con o sin prolongación de la
latencia P100. El resto presentó sólo prolongación de la latencia P100. Los PESS del
mediano estuvieron alterados en 8 pacientes (38%), todos ellos con Neuro-Behget.
Cuatro pacientes (21%) presentaron alteraciones en los PESS tibiales. La alteración
característica en la determinación de los PESS fue la disminución de la amplitud con
o sin un ligero enlentecimiento en la conducción central. Los PESS fueron normales
en todos los pacientes sin Neuro-Behget. En total, el 84% de los pacientes con
Neuro-Behget y el 38% de los pacientes sin manifestaciones neurológicas
presentaron alguna alteración en una o más modalidades de PE (458). De todos los
pacientes sin Neuro-Behget sólo le hacen RM a tres y en los tres casos fue normal.
Con estos hallazgos los autores consideran que el Neuro-Behget subclínico
existe. Es decir que lesiones suficientemente pequeñas para escapar al
reconocimiento clínico o bien situadas en zonas silentes del SNC pueden ser
descubiertas en pacientes tanto con como sin afectación neurológica de forma similar
a lo que ocurre en la Esclerosis Múltiple. El hallazgo más frecuente que encuentran
en sus pacientes es la reducción de la amplitud de los potenciales, mientras que el
enlentecimiento de la conducción era en general leve. Esto se opone a los hallazgos
característicos de la Esclerosis Múltiple, en donde prevalece el enlentecimiento de la
181
6. Discusión
conducción (459,460). El trabajo de Nakamura el al (461) también encuentra
hallazgos similares aunque postulan que el enlentecimiento de la conducción en los
PESS peroneos es más frecuente en el Neuro-Behget que en la Esclerosis Múltiple.
En los estudios de nuestros pacientes se encontró, sin embargo, una prolongación de
las latencias de forma más llamativa que la reducción de la amplitud de los
potenciales.
Llama la atención que mientras los PESS proporcionan una sensibilidad
bastante alta en la Esclerosis Múltiple (462,463) la sensibilidad que se obtiene en la
Enfermedad de Behget es considerablemente baja. Y sobre todo en lo que se refiere a
los PESS del mediano y tibiales, que no mostraron ninguna alteración en todos los
pacientes sin Neuro-Behçet referidos en los estudios previos.
Nuestros resultados en pacientes con Enfermedad de Behçet pero sin
alteraciones neurológicas son escasos pero significativos ya que encontramos
alteraciones en 5 de los 24 pacientes (20.8%, P<0.05), pero en ninguno de los
controles.
El análisis, al dividir los pacientes en mayores y menores de 45 años pierde
significatividad (P=1 y P=0.1, respectivamente).
En cuanto a los hallazgos, uno de los pacientes, de 54 años, presentaba una
• polineuropatía subclínica que se puede relacionar con la afectación del SNPeriférico
por su enfermedad de base, aunque no se puede negar su posible origen idiopätico o
de otro tipo. Los otros cuatro pacientes tenían prolongadas las latencias con
resultados de afectación de las vías de conducción somatosensorial dependientes de
los cordones posteriores, lemnisco medial, cervical caudal, tronco cerebral y vías
somatosensoriales bilaterales respectivamente. Estas alteraciones estaban muy
probablemente relacionados con lesiones subclínicas del SNC causadas por la
182
6. Discusión
Enfermedad de Behçet.
6.2.6 USO COMBINADO DE PE Y RM
Hemos visto hasta ahora que el uso de la RM es la mejor arma diagnóstica
para revelar la presencia de Neuro-Behçet o confirmarla. De forma similar, aunque
menos sensibles, lo son los PE. Poco sensibles si se utilizan sólo los PESS. De
interpretación condicionada en el caso de los PE Visuales. Y ocasionalmente
dificultados por la presencia de alteraciones auditivas (464) en el caso de los PE
Auditivos. Sin embargo su uso combinado (RM y PE) es útil tanto para el
diagnóstico de Neuro-Behçet, especialmente si coinciden anatómicamente los
hallazgos de ambas pruebas, como para el seguimiento de la afectación neurológica
de la enfermedad (87,182).
No hay estudios específicos con PE y RM en pacientes sin Neuro-Behçet.
Tenemos que volver a referirnos al trabajo de Besana (13) y al de Stigsby (458). El
primero vimos que detectaba alteraciones poco significativas en dos pacientes sin
Neuro-Behçet con RM normal, y un tercer paciente con alteraciones en los PE
Auditivos también tenía una RM normal. El cuarto paciente tenía RM y PE sin
alteraciones (13). El segundo trabajo presenta en la tabla de resultados 13 pacientes
sin afectación neurológica de los cuales en 5 (39%) se detectó alguna alteración en
los PE. De estos 5 pacientes sólo 2 habían sido explorados con RM y ésta fue normal
• en ambos. De los otros 8 pacientes con PE normales sólo tenían RM otros 2, también
sin alteraciones (458).
Por lo tanto, ninguno de los estudios disponibles ha presentado ningún
paciente sin Neuro-Behçet con alteraciones tanto en RM como en PE. En nuestro
trabajo fueron 3 (12.5%) los pacientes que presentaron alteraciones de forma
simultánea en RM y PESS. Si los comparamos con aquellos que no tuvieron ninguna
183
6. Discusión
alteración en ambas pruebas, tenemos que de 15 casos y 17 controles negativos para
ambas pruebas, 3 pacientes (25%, p=0.092/Fisher 2 colas) fueron positivos y el resto
de casos y controles negativos, pero el valor estadístico no es significativo.
Por otro lado, de los tres pacientes que presentaban Areas de Hiperseñal en
la RM únicamente en uno se podía establecer una relación anatómica entre los
hallazgos de RM y PESS (paciente n°21 de la tabla 5.6).
6.2.7 TRATAMIENTO Y EVOLUCIÓN
Discuto tratamiento y evolución juntos porque no hay datos recogidos sobre
la evolución de las lesiones en la RM de los pacientes con Neuro-Behçet sin
tratamiento ya que todos ellos han recibido algún tipo de terapia.
El tratamiento farmacológico del Neuro-Behçet no está estandarizado pero
hay unanimidad en todos los autores que han presentado casos en la literatura
internacional en el uso de corticoides solos o asociados a inmunosupresores.
La reversibilidad de las lesiones de la RM de los pacientes con Neuro_behget
con estos tratamientos parece suficientemente probada, e incluso, su desaparición,
como ya hemos comentado anteriormente (11,197,453,454), si bien las lesiones que
tienden a mejorar o desaparecer son aquellas detectadas en la fase aguda de la
enfermedad y que presentan una zona de edema importante. Las lesiones crónicas
establecidas, generalmente localizadas en la sustancia blanca, no suelen modificarse
aunque generalmente son silentes desde el punto de vista clínico.
En nuestro trabajo pudimos repetir el estudio mediante RM a aquellos
pacientes que habían presentado alteraciones en el estudio previo. Se realizó pues,
RM al grupo de 12 pacientes ya descrito al cabo de una media de 46,75 meses
184
6. Discusión
(aproximadamente 4 años) (intervalo 12-58 meses). De los 12 pacientes, en 4
(33.33%) se observó la desaparición de las lesiones; dos habían recibido Colchicina,
uno Ciclosporina y el otro Ciclosporina y Prednisona a dosis bajas. Siete pacientes
(58.33%) mostraron las mismas alteraciones qúe en la RM previa y sólo un paciente
empeoró (8.33%). De estos 7 pacientes, 4 utilizaron prednisona a dosis bajas como
venían haciendo antes de la primera RM, uno de ellos recibió Colchicina y dos
rehusaron hacer ningún tratamiento. El paciente que presentó un aumento del número
de Areas de Hiperseñal también había rehusado recibir tratamiento, si bien ninguno
de estos pacientes presentó clínica neurológica. Este último paciente pertenecía al
grupo de mayores de 45 años y la segunda RM se realizó a los 55 años de edad.
Con un número tan reducido de pacientes es difícil establecer conclusiones.
Así, aunque dos pacientes con colchicina mejoraron, otro no mejoró. De los que no
tomaron tratamiento, 2 persistieron igual y uno empeoró en cuanto a las Areas de
Hiperseñal de la RM. Un paciente con ciclosporina mejoró, al igual que otro con
ciclosporina y prednisona, mientras que los cuatro que tomaban dosis bajas de
esteroides solos , persistieron igual.
Lo más importante, sin duda, es que ninguno de los 24 pacientes,
especialmente los 12 con Areas de Hiperseñal en la RM, desarrolló síntomas de
afectación del SNC a lo largo de este estudio, con un tiempo de evolución de, en
algunos casos, 8 años (5.9 de media). Y esto nos permite extraer una conclusión:
la presencia de Areas de Hiperseñal en la RM no predice la aparición de
NeuroBehçet clínico.
185

7. Conclusiones
7. CONCLUSIONES
A. DEL ESTUDIO PRELIMINAR.-
1. El estudio de una serie gallega de 109 pacientes con Enfermedad de Behget nos
permite decir que sus características son similares al resto de pacientes con esta
enfermedad salvo pequeñas diferencias con los pacientes procedentes de áreas
endémicas:
La Incidencia (0.53/100.000 para varones; 0.32/100.000 para la población en
general) es menor que la de las zonas endémicas, pero mayor que la de los
países del norte de Europa y América.
Lo mismo sucede con la Prevalencia (5.6/100.000)
En Galicia, el RR relacionado con la presencia del HLA B5 (RR: 2.29) es
menor que el recogido en las series turcas y japonesas (RR: 5-10, para
pacientes hospitalizados)
Finalmente, las manifestaciones gastrointestinales son menos frecuentes que
en Japón, el test de Patergia menos frecuente que en los pacientes turcos y la
presencia de artritis es mayor que en las series generales pero similar a las
series recogidas por reumatólogos.
B. DEL ESTUDIO TRANSVERSAL.-
2. La Resonancia Magnética es útil para detectar lesiones asintomáticas del Sistema
Nervioso Central en la Enfermedad de Behget
3. Los Potenciales Evocados Somatosensoriales también detectan alteraciones
subclínicas en la Enfermedad de Behget. Su uso aislado es menos sensible que la
Resonancia Mágnética, si bien ésta probablemente detecte lesiones distintas a las
detectadas por los Potenciales Evocados.
4. El tratamiento con corticoides no previene la aparición de areas de hiperseñal en la
resonancia, pero esta conclusión puede estar sesgada por el curso más agresivo de la
enfermedad de estos pacientes.
187
7. Conclusiones
5. No encontramos relación entre el tiempo de evolución de la enfermedad y la
aparición de areas de hiperseñal en la RM.
6. La presencia de areas de hiperseñal no define ningún subgrupo clínico con
manifestaciones clínicas específicas dentro de la Enfermedad de Behçet, pero
demuestra la existencia del Neuro-Behçet subclinico.
C. DEL ESTUDIO LONGITUDINAL.-
7. Las Areas de Hiperseñal en T2 que presentan estos pacientes en la RM, tienden a
persistir inalteradas en el tiempo aunque, excepcionalmente, pueden desaparecer o
aumentar en tamaño o número.
8. En nuestra serie, las alteraciones detectadas por la RM no predicen la aparición de
Neuro-Behçet clínico.
9. La colchicina y la talidomida pueden tener un cierto papel protector.
188

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multip'le sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiat 1979;42:323-330.
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potentials and blink reflexes in the diagnosis of multiple sclerosis. Acta Neurol
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225
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Neurol Clin 1988;6:861-880.
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disturbances in Behget's Syndrome . Ann Oto! Rhinol Laryngol 1991;100:459-
226
Ejemplo de protocolo de recogida de datos
PROTOCOLO DE ESTUDIO Y TRATAMIENTO PARA LA ENFERMEDAD DE EEHCET
NQ DE ORDEN:
FECHA DE INCLUSION:
FECHAS DE ACTUALIZACION:L4 , 5 A2
o
• NOMBRE: SG-t•••“ACt.0	 APELLIDOS: \fit-tetS PeOCWQ- 00
,	 •
aND.	 .	 ,
SEXO: V5.0,H(] -/EdA15:35-	 FECHA DE NACIMIENTO:31-1./2(.../JR.St.
LUGAR DE NACIMIEN1'0~mi.zglA
	 33
NIVEL SÓCIO-ECONOMICO: 	 I.C) Titulado superior.
II.6,(3 Titulado de grado medio.
III.C] Obrero especializado.
IV.C) Peón.
V.C] Marginal.
ACTIVIDAD OCUPACIONAL: P‘eLli4re.„Wrz,
ESTADO CIVIL: CD.Q..,SC3,0TROS:
ORDEN DE NACIMIENTO:
	 2
ESTADO NUTRICIONAL: B[7,1'2[3,11[7.
ENFERMEDAD
INTERCURRENTE:
FECHA DE COMIENZO DE LA_ENFERNEDAD:___/4_/10_.
FORMA DE COMIENZO:_ls:gjpGu_
	
FECHA DE DIAGNOSTICO DE • LA ENFERMEDAD: 29. / ._f _//99j_.
TIEMPO., ENTRE COMIENZO Y DIAGNOSTICO:__X__aZgi_
	
DOMICILIO: C.-PLZ./.sam-AM.AaQ	
N52.- U3	 PISO.- 	 CP.7 	
POBLACION.7__Lfl_comJEM_ 	
TELEFONO.-  e2.12.22,_t 	
ZONA DE RESIDENCIA: RURAL ( ], URBANAKI.
CARACTERISTICAS GEOGRAFICAS: INTERIORE), COSTA4, MONTARA[ 1,
OTRAS:
VIAJES AL EXTRANJERO: NOC), SIC): LUGAR.-
s./	 v:\i.ct\en. QA	 Clu'rt.e_Cc21	 çmc- Ce-g)
ANTECEDENTES FAMILIARES..-	 LIcp..i\W 0.?"10-S
ORIGEN ETNICO.- MADRE.-	 C1.1,172)
ABUELA MAT..-
ABUELO MAT..-
PADRE.-
ABUELA PAT..-
ABUELO PAT..-
ANT.FAM.DE AFTAS OR: SIC),NOC]; ULC GEN: SIC),NOC); UVEIT:
SIE),NOC); FOLICUL: SIC],NOC]; ENF REUMAT: NOC],SIC],
cual.-
• Otros.-
ANTECEDENTES PERSONALES.-__U'cl..al_ti
	
‘zin-_(;)(21L(.3-h_.)1_<CUD
o
MANIFESTACIONES MAYORES.-
AFTAS ORALES 	 Fecha de inicio.
Unica C3 - Múltiples ra
Indolora (3 - Dolorosa 6d
Recidivantes 64 - No recidivantes (3
Duración .-CrAk1A...N2 episodios/año.-
Tipo.- C3 Mayores
C3 Menores
C3 Herpetiformes
Síntomas coincidentes.-
Secuelas cicatriciales C3
Localización.- ( 3 Labios
e
Lengua
Mucosa oral
Oro faringe
2) K ULCERAS GENITALES Fecha de inicio.- 
	
, G, 3.
Unica C3 --Múltiples C3
Indolora E] - Dolorosa C3
Recidivant.es (3 - Nó recidivantes C )
Duración ".-	 " NQ episodios/año.-
Síntomas coinäidentes.-
Secuelas cicatriciales C3
Localización.-
Revisión ginecológica anual E) - -
MANIFESTACIONES OCULARES
Fecha • de 	 /1990
Afección.- Unilateral C3 - Bilateral 14
OD	 0.1
r
.Sintomas coincidentes.-
Conjuntivitis C3, otros..-
Comentario.-
Agudeza visual .7
causa .-
N2 de episodios.-
Tipo de afecc: -
Uveitis anterior 	 P4
Vitritis
	 ( 3
Uveitis posterior 	 C) -
Panuveitis
Vasculitis 	 eet.:
Papilitis 	 C3
2S-o
4) )4 MANIFESTACIONES CUTANEAS
Fecha de inicio.- 	 /
Pioderma FrO
Lesiones nodosas E]
Local ización. - ?stel .9eKtb..(A,
N2 de episodios.-
Síntomas coincidentes.-
5) E] TEST DE HIPERREACTIVIDAD AL PINCHAZO (PATERGIA)
Realizado E] En brote C] Intercrisis E]
Positivo ( ] - Negativo 64
Método: Se pincha la piel de la cara anterior del antebrazo con
una aguja esteril ( 0,9 mm 0 ) hasta 1 cm de profundidad, se
gira y se saca. Se repite hasta 3 veces. Se leen a ¡as 24-48 h.
Se considera positivo si aparece una pústula.
MANIFESTACIONES MENORES
6) E] ARTICULARES 	 Fecha de
->Artralgias.- Presentes x - Ausentes E]
Artritis.- Mono Oligo Poli Arts. Afect.
Comienzo: 	 E]	 El	 E]
Brotes: 	 C] 	 ( ]	 C1
N2 de brotes--
Distribución.- Simétrica E ) - Asimétrica E]
Tiempo de evoijción.-
Secuelas E) Cuales--
Síntomas coincidentes:-
Alteraciones Rx.- e . Sin alts.
E] Aumento de partes blandas
E] Esclerosis
Cl.Osteoporosis
( YPinzamiento
E ) Erosiones
El Otras.-
Rx sacroillacas.- Normal E] - Sacroileitis E]
7) E] VASCULARES Fecha de inicio . -	 / --__-
Tromboflebitis . - Recidivante E]
Superficial E] - Profunda E]
142 de episodios.-
Complicaciones.-
Aneurismas (7-Localización.-
Otras.-
8) 1)4 NEUROLOGICAS 	 Fecha de inicio.-21/.24_/
NQ de episodios . -	 (
Estado postbrote . - >( I.Normal
E) II.Secuelas minimas
CLAA- c_mk;
E] III.Incapacidad parcial
E] IV.Incapacidad total
Cefale
Sindrom 	 1 tronco cerebra
Meningomielitis
Estados confusiofig les (no secundarios)
Trombosis del seno dural E]
Miositis El
Otras.-
9) E] GASTROINTESTINALES 	 Fecha de inicio.-___/ 	
/
5r4li •	 Ulcera peptica E]
Ulceras colónicas. E].
Diarrea E]
Otras.7.
10) ea EPIDIDIMITIS (Objetivada por un médico)
Fecha de
NQ de episodios . - )1 . etz.sod,jo &t.jcips,
11) OTRAS: 	 ErNeumonitis hemorrägica
E] Glomerulonefrieis -
E] Cardiopatfä-isquémica
E] Amiloidosis
E]	 ...
een-uv-Ar
ANALITICA 	 Fechas
7c‘ z_ct o
Hematocr•to 	  tve:1
Hemat les 	
Hemoglobina 	 	 .1!..
Leucocitos 	
F6rmula.-Eosin6filos 	
Bas6filos 	  o./
Neutr6filos 	  (c2..*3
Linfocitos 	
Monocitos 	
VSG 	
Coagulación 	
SerolGes 	
Ac. Anticardiolipina
Von Willebrand 	
EEF 	
Inmunoglobulinas
	
FR 	
ANA 	
C*3 	
C.4 	
ANCA (citoplasm.neutrof.)
FILA I y II 	  g1542`i
(13-(21
Liquido Articular.-
Aspecto 	
Leucocitos 	
Pol muda 	
Mononucls
	
Proteínas 	
FR. . 	
C'3 	
C'4 	
Glucosa 	
Ac.Urico 	
LDH 	
Cristales 	
Otros- \skau\kUy ZO
e,c., •	 et:1Z 14	 (211,4
PRUEBAS COMPLEPIENTARIAS Fechas
• Biopsia cutánea 	
• •TAC 	
RNM 	
Potenciales evocados
Endoscopia 	
Otros.-
1—iLed
b\- 42..1,Z---1 3 ker
r-D,S czzA2_ - .P.-"y c-ci
	2k. '... \ -C.t.,- i„,..e_
	 cf.-‘1.4.-
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" TRATAMIENTO 	 (indicar fármaco y dosis)
Analgésicos
B. Ac.Salicilico y AINES
C. Corticoides
D. Colchicina
E. Ciclosporina
F. Otros.- Azatioprina (AZT),Talidomida (TNA),Infiltraciones,etc.
Fecha 	 A 	 B	 C	 D	 E
r 	 ir	 ir	 ir 	  r 	 r
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Jenaro Grafia Gil
29 de junio de 1998
UNIVERSIDADE DA CORUÑA
Servicio de Bibliotecas
Ill 1 111171tUi141 4 01 1 II
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